Alzheimer`s disease is the most common neurodegenerative disease, and the number of the patient is increasing sharply. But the molecular mechanisms of Alzheimer`s disease(AD) has not been discovered. It is known that acceleration of aging processes is one of the major factor of the Alzheimer`s disease because of similarity of symptoms and functions.
It is unclear how much aging processes have an effect on Alzheimer`s disease. In this research, we attempted to identify the influence level of aging processes to the late-onset Alzheimer`s disease. To do this, we applied differential co-expression analysis. Differential co-expression analysis is usually used to characterize changes of functional relationship between genes(or proteins) as the condition is changing. Therefore, it helps to analyze gene sets(modules) that have similar functional relation changes. We adopted this method to brain gene expression profiles both aging process(young vs. old) and Alzheimer`s disease pathogenesis(old vs. AD affected), and found modules that reflects the changes of each condition. Then, by using functional similarity, we identified aging-related AD modules, and aging-not-related AD modules.
To check the influences aging-related AD modules and not-aging-related AD modules to Alzheimer`s disease, we adopted classification method. For comparing the performance between module features, we used the Area Under ROC curve(AUC) value.
The AUC value of overall aging-related AD modules showed weak difference compared with aging-not-related AD modules. However, in the case of modules which have specific proteins(genes), the AUC value showed differences in logistic classifier.(AUC of age-related AD modules with APP interactome: 0.85, AUC of not-age-related modules: 0.7175 / AUC of age-related AD modules with tau interactome: 0.974, AUC of not-age-related modules with tau interactome: 0.86). Therefore, in Alzheimer`s disease pathogenesis, specific protein related aging processes might be a major player.
Also, these modules had characteristics that showed in AD specifically. In the modules with APP interactomes, they had protein degradation, immune response, signaling processes, and in the modules with tau interactomes, they had cell degradation process, lipid metabolic processes, regulation process. Interestingly, in the modules with tau interactomes, they showed lipid metabolic process, so we suggested the role of tau interactome might be related to lipid metabolic processes.
알츠하이머 질병은 가장 흔히 발생하는 퇴행성 뇌질환이고, 사회적으로 고령화가 진행되면서 그 환자 또한 빠르게 증가하고 있다. 하지만 알츠하이머 질병에 대한 분자적인 기작은 밝혀지지 않았다. 증상과 발현하는 기능의 유사성 때문에, 노화 작용의 가속화가 알츠하이머 질병의 발생에 큰 영향을 미칠 것이라고 알려져 있다.
실제로 노화작용이 알츠하이머 질병에 얼마나 영향을 미치는가에 대한 것은 밝혀지지 않았다. 따라서, 이 연구에서는 알츠하이머 질병에 대한 노화 작용의 영향력에 대해서 조사하는 것을 목표로 했다. 이것을 위해서, 우리는 유전자의 공동 발현량(co-expression)의 차이의 분석 방법을 적용했다. 공동 발현량(co-expression)의 차이 분석 방법은 보통 두 유전자 사이의 기능적인 관계가 상태의 변화에 따라서 어떻게 변화하는가를 측정하는 것에 사용되었다. 그리고 이 방법은 공동 발현량(co-expression) 분석 방법과 같이 개별 유전자 단위의 분석이 아니라, 유전자들의 모임에 대해서 분석할 수 있는 방법을 제공한다. 우리는 공동 발현량의 차이 분석 방법을 뇌의 유전자 발현 개요에 적용해서, 노화 작용, 알츠하이머 질병 각각의 상태에서 유사한 공동 발현량의 차이(differential co-expression)를 보이는 유전자 집단을 발견했다. 같은 집단에 속하는 유전자들은 상태가 변화함에 따라서 기능적인 관계의 변화 정도가 유사한 유전자들 이다. 노화 작용, 알츠하이머 질병 각각의 상태에서 발견된 유전자 집단의 기능적인 유사성을 이용하여 노화 작용이 관련된 알츠하이머 질병 모듈, 알츠하이머 질병 특정의 모듈을 찾았다.
노화 작용이 관련된 알츠하이머 질병의 유전자 집단과 알츠하이머 질병 특정의 유전자 집단의 알츠하이머 질병에 대한 영향력을 측정하기 위해서, 이 연구는 분류 기법(classification)을 적용했다. 분류를 위한 유전자 집단의 특징의 성능을 비교하기 위해서, 이 연구에서는 분류 기법의 결과의 AUC(Area Under ROC Curve) 수치를 이용했다.
먼저, 우리는 전체적인 노화 작용과 관련한 알츠하이머 질병의 모듈의 알츠하이머에 대한 영향력을 확인했다. 그 결과, 알츠하이머에 대한 노화 작용과 관련한 알츠하이머 질병의 모듈의 영향력은 알츠하이머 질병 특정의 유전자 집단의 알츠하이머 질병에 대한 영향력과 큰 차이를 보이지 않았다. 하지만, 특정 단백질과 관련된 노화 작용과 관련한 알츠하이머 질병의 모듈은 알츠하이머 질병 특정의 유전자 집단보다 알츠하이머의 질병에 더 큰 영향력을 가지는 것을 확인할 수 있었다. 알츠하이머 질병에서 주요한 기능을 하는 APP와 tau 단백질과 관련한 노화 작용과 관련한 알츠하이머 질병의 모듈은 그렇지 않은 알츠하이머 관련 모듈보다 알츠하이머와 정상 노인들을 더 잘 구분하는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 우리는 노화와 관련된 모든 기능들의 가속화가 알츠하이머의 질병에 관여하는 것이 아니라, 특정 유전자/단백질이 관계하는 기능들의 가속화가 알츠하이머의 질병에 관여하는 것으로 예측된다. 그리고 APP/tau 와 물리적으로 상호작용하는 유전자들을 포함하는 노화관련 알츠하이머 모듈의 특징을 살펴보았다. APP와 물리적으로 상호작용하는 유전자들을 포함하는 알츠하이머 모듈은 Aβ의 축적에 직접적인 영향을 미치는 모듈과, 면역체계에 관련하는 모듈을 발견할 수 있었다. tau와 물리적으로 상호작용하는 유전자들을 포함하는 알츠하이머 모듈은 tau의 phosphorylation 에 관여하는 모듈이 존재했고, 특히 cholesterol의 작용과 같은 lipid metabolic 과정에 관여하는 모듈을 발견할 수 있었다. 이런 결과들은 이전 연구의 결과와 일치함을 볼 수 있었고, 추가적인 연구를 통해서 알츠하이머병의 분자적인 기작과 약물개발에 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다.
