High recurrence and metastasis is a hallmark of urinary bladder cancer, yet the relationship between lymphangiogenesis or lymphatic metastasis and urinary bladder cancer is unknown. Here, we identified a profound lymphangiogenesis in orthotopic urinary bladder cancer (OUBC) mice, a model generated by implantation of MBT-2 cell to urinary bladder. OUBC mice displayed massive infiltration of CD11b+/Gr-1+ tumor-associated macrophages (TAM) cells and dissemination of the OUBC cells in sentinel lymph nodes (SLN). Interestingly, CD11b+/Gr-1+ TAM are a source of lymphangiogenic growth factors such as vascular endothelial growth factor (VEGF)-C and VEGF-D (VEGF-C/D). The blockade of VEGF-C/D with soluble VEGF receptor-3 and the depletion of CD11b+/Gr-1+ TAM with clodronate liposome markedly inhibited OUBC-induced lymphangiogenesis and lymphatic metastasis to SLN. Our results indicate that VEGF-C/D are main factors for the OUBC-induced lymphangiogenesis and lymph node metastasis; moreover, CD11b+/Gr-1+ TAM could be responsible for the OUBC-induced lymphangiogenesis and lymph node metastasis by producing VEGF-C/D. These findings provide additional therapeutic target to lymphatic metastasis in the patients with urinary bladder cancer.
방광암은 전 세계적으로 빈번히 발생하는 악성 종양 중 하나로 높은 재발율과 전이율을 가지고 있다. 림프관 형성은 여러 종양 모델에서 암세포의 전이와 깊은 관련이 있다고 알려져 있지만 방광암에서 림프관 형성과 암세포의 림프절로의 전이의 상관관계가 아직 명확히 밝혀져 있지 않다. 이번 연구에서는 정위성 방광암 모델을 이용하여 방광암에서 많은 림프관의 형성, CD11b+/GR-1+ tumor associated macrophages (TAM)의 침투와 암세포의 파수 림프절로의 전이를 관찰하였고 침투한 CD11b+/GR-1+ TAM이 림프관 형성을 촉진하는 vascular endothelial growth factor (VEGF)-C 와 VEGF-D의 공급원인 것을 알 수 있었다. 수용성 혈관생성인자수용체-3를 이용하여 VEGF-C/D를 억제하고 clodronate liposome을 이용하여 VEGF-C/D를 발현하는 CD11b+/Gr-1+ TAM을 제거하였을 때 방광암 모델에서 림프관 형성이 억제되었고 파수 림프절로의 암세포의 전이도 감소하였다. 이 사실을 통해 VEGF-C/D가 방광암에서의 림프관형성과 암세포의 파수 림프절로의 전이에 주된 역할을 하고 CD11b+/Gr-1+ TAM은 VEGF-C/D를 발현함으로써 림프관 형성과 암세포의 전이를 촉진시킨다는 것을 알 수 있었다. 이는 방광암 환자의 림프절로의 전이를 막을 수 있는 치료에 추가적인 표적을 제시하였다.
