Knowing accurate prognosis of cancer is one of the most important problems in therapeutic studies and applications. Well proven prognostication is essentially needed to achieve higher degrees of patients’ survival and welfare with providing appropriate options for therapies and medication. As genome-wide data sets are being sufficiently generated in various omics fields, it is possible to analyze conventional clinical features such as pathological stages (TNM stage or stage grouping), pathological grade and histological subtypes with related molecular level data. In this thesis, we propose computational methods to correlate gene expression profiles with clinical features and to provide improved approaches for cancer prognosis.
First, we proposed a new method for extracting cancer metastasis related genes with gene expression data and pathological information (pathological M stage and histological subtypes). We analyzed differently expressed genes in primary colon tumors and their metastases in liver. In this process, we tried to reduce metastasis independent noise features which might come from the difference of organs and differently activated organ specific viability. Using appropriately defined set operations to a large scale data set, we could show that our result is biologically related to the metastasis processes and free from noise effects especially from tissue specificity.
Second, we proposed a monotonically expressed gene analysis (MEGA) for extracting breast cancer lymph node invasion and tumor size related gene sets by utilizing expression patterns over a two dimensional $N\timesT$ space with providing appropriate meta-analysis test results of various cancer analyses. The test has been conducted on completely independent data sets. We showed that gene sets selected from the suggested functions were strongly correlated with cancer prognoses including metastasis, relapse and survival, and showed significantly better results than conventional approaches. The MEGA model also enabled us to analyze the impact of each clinical factor independently, and to inspect a specific stage transition in a cancer progression.
Third, we generalized the monotonicity quantifying method and applied to a prostate cancer grade data. In a comparison with conventional correlation method, we showed our function is better in capturing monotonically expressed genes along the cancer grade progression and a random forest classifier consists of the result genes showed good classification power
암환자의 현재 상태를 관찰하여 그 환자의 예후를 판단하는 것은 의학적으로 매우 중요한 문제이며, 환자에게 더 나은 치료를 제공하거나, 환자의 복지를 향상시키는데 큰 도움이 된다. 암의 현재 상태를 기술하는 데에는 다양한 측면에서의 관찰이 필요하나, 그 중에서도 종양의 크기와 림프노드로의 전이 정도, 그리고 다른 기관으로의 전이 유무가 중점적으로 사용되어 왔다. 게놈 프로젝트 이후, 대규모 유전체 수준의 데이터들이 생산되면서, 특히 유전자 발현 패턴 데이터로부터 이러한 암의 임상적 정보를 연계시키는 한편, 최종적으로 환자의 예후와 연계시키는 연구가 있어 왔다. 그러나 이전의 연구들에서는 임상 정보를 설명할 수 있는 유전자들과 지난 수십 년간 입증된 예후와의 관계를 설명하는 데에는 만족할 만한 수준에 다다르지 못하였다. 따라서 본 연구에서는 임상 정보를 설명할 수 있는 유전자 집합을 뽑아내는 것에 그치지 아니하고, 그러한 유전자 집합들이 최종적으로 암 환자의 예후와도 연결이 되는 것을 보이기 위하여 새로운 방법을 개발하여 적용하고, 이후 다양한 계산적 방법을 통해 검증하는데 주력하였다. 먼저 첫 번째 연구에서는 임상 정보 중 타 기관의 전이 유무를 말해 주는 M stage와 조직학적 정보를 이용하여 전이 관련 유전자를 추출하는 데 포함될 수 있는 거짓 정보를 성공적으로 제거하면서 정보의 손실을 최소화 하는 방법을 개발하고 이의 유용성을 입증하였다. 두 번째 연구에서는 종양의 크기와 림프노드로의 전이 정도를 알려 주는 T stage와 N stage 를 이용하여, 유방암에서 이에 관련된 유전자 집합을 추출하는 한편, 이러한 유전자들이 과거의 실험에서 유의하게 입증 되었음을 보이고, 성공적으로 예후를 분류할 수 있음을 보여 주었다. 따라서 본 연구는 이전까지 예후를 설명하기 위하여 사용 되었던 임상 정보와 유전자 발현 패턴 두 가지를 하나의 현상으로 설명하였고, 기존에 지니고 있던 불확실성을 낮추는 한편, 그 결과 유전자들이 더욱 적극적으로 활용될 수 있는 방안을 제시하였다는 데에 그 의의를 둘 수 있다.
