Total synthesis of azithromycin = 아지쓰로마이신의 전합성
서명 / 저자 Total synthesis of azithromycin = 아지쓰로마이신의 전합성 / Hyoung-Cheul Kim.
저자명 Kim, Hyoung-Cheul ; 김형철
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2009].
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학술문화관(문화관) 보존서고

DCH 09020







Azithromycin is semi-synthetic 15-membered macrolide. It showed a broad spectrum of antibacterial activity covering all significant bacteria that cause respiratory tract infections. The notable attributes of azithromycin are its unusual pharmacokinetics (high tissue distribution), metabolic stability and high tolerability. These properties have led in recent years to the widespread use of the azalide scaffold for the synthesis of new compounds with advantageous pharmacokinetics. Total synthesis of azithromycin 1 was accomplished through two different pathways. Their difference stems from the timing in the glycosylation of the cladinose sugar. While it was attached before macrolactonization in the first approach, the second route adopted later glycosylation after macrolactonization. In the first synthetic pathway, the lactone linkage and the $C_9$-$N_{9a}$ bond were cleaved to provide amine 11 and acid aldehyde 12. The amine fragment 11 was prepared via desymmetrization method, asymmetric ethylation and regioselective epoxide substitution. Preparation of the fragment 12 began with the known chiral building block 23 which comprises the absolute stereochemistry at $C_8$ position, and was highlighted by desymmetrization protocol which afforded the $C_6$ oxygenated quaternary center enantioselectively. Subsequently, prudent timing of glycosylation, crotylation reactions, and oxidation of terminal C-C double bond provided 73. The aldehyde functional group at $C_9$ of 12 was generated by oxidation of the corresponding alcohol. After connection of 11 and 12 by reductive amination, the 15-membered macrolactone ring of 1 would be constructed by Yamaguchi’s macrolactonization. In the second synthetic strategy, the cladinose carbohydrate, the lactone linkage and the $C_9$-$N_{9a}$ bond were disconnected to give the cladinoside 14, the western amino alcohol 81 and the eastern hydroxyl carboxylic acid 82. Since 14 contains a tertiary alcohol functionality, it was built by our developed desymmetrization protocol of triol 28. The remaining two chiral centers were settled by substrate-controlled diastereoselective epoxidation. 81 was secured by demasking the secondary silyl ether of 11. 82 was elaborated from 70, which is a key intermediate to 12. Without its further glycosylation, it was functionalized to 82 through oxidative cleavage of its olefinic double bond, desilylation and chemoselective oxidation of the primary hydroxyl group. Highly stereoselective total synthesis of azithromycin 1 has been accomplished from the readily available iodide 23 through 18 steps in the longest linear sequence. This work manifests that the enantioselective desymmetrization of 2-substituted glycerols confers a powerful means to settle the abstruse installation of hydroxyl-substituted quaternary asymmetric centers in the synthesis of target molecules containing the functionalities.

알데하이드 218과 포스포니움 염 43b의 Wittig 반응을 통해 큰 고리 화합물인 라소놀라이드 A 1의 입체선택적인 전합성을 수행하였다. 라소놀라이드의 주요 골격인 큰 고리 구조의 합성에 있어서는 분자내에서의 Horner-Emmons 반응이 사용되었다. 두개의 테트라 히드로 피란 고리를 연결하는 방법으로는 벤조디아졸 술폰 136과 불포화 알데하이드 212의 Julia 이중결합화 반응이 적용되었다. 입체선택적인 차이를 이용하여 $C_{22}$의 4차 비대칭 중심을 만드는 과정을 통해서 136 화합물의 합성을 수행하였다. 테트라 히드로 피란 고리화합물 212의 합성을 위해서 비대칭 알릴화 반응과 Michael 첨가반응을 통한 고리화 반응 등이 수행되었다. 테트라믹 산을 포함한 큰 고리 락탐 계열화합물 중 가장 최근에 발견된 말토필린 229은 생체내 항균효과를 지니고 있다. 말토필린의 합성을 위해서 입체선택적인 세 고리 탄수화 화합물 336의 합성방법이 연구되었다. 336의 합성을 위해서 β-케토에스테르 화합물로부터 망간을 이용한 산화 자유 라디칼 고리화 반응이 선택되었다. β-케토에스테르 화합물의 합성에 있어서 불포화락톤의 비닐화 반응, 입체선택적인 알킬화 반응과 시아노아세테이트 유도체에서의 카르복실기의 제거반응등과 알돌 반응이 이용되었다. 산화 자유 라디칼 고리화 반응에 의해서 만들어진 세 고리 화합물은 말토필린 A의 세 고리 탄수화 화합물의 골격과 같은 탄소-탄소 연결구조를 가지고 있었고, 화합물의 입체화학에 대한 연구가 진행되고 있다. 현재까지 발견된 항종양성 생리활성 물질 중 하나인 액리디노마이신 A는 복잡한 구조의 퀴닌 유도체들 중의 하나로 최근 발견된 나프트리디노마이신 형태의 생리활성물질이다. 액리디노마이신 A의 합성을 위해서 테트로닉 산 유도체 414와 불포화된 락톤 274의 결합을 통해서 테트로닉 산 유도체 421과 β-케토에스테르 화합물 423을 얻어내었다. 여러 실험조건에서 421의 423으로의 변환은 이루어지지 못하였다. 페놀 화합물 426을 만들기 위해서 퓨란 화합물 427의 분자 내에서의 Diels-Alder 반응이 제안되었다. 합성된 2-아세톡시퓨란 455과 rac-259와의 Diels-Alder 반응이 진행되었고, 화합물 455의 합성방법에 대한 개선의 여지가 남아있다.


청구기호 {DCH 09020
형태사항 v, 122 p. : 삽도 ; 26 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 영문표기 : 김형철
지도교수의 영문표기 : Sung-Ho Kang
지도교수의 한글표기 : 강성호
수록잡지정보 : "Total synthesis of azithromycin". Angewandte Chemie International Edition, 48, pp.1827-1829(2009)
수록잡지정보 : "Synthesis of L-cladinose using enantioselective desymmetrizaion". synlett, pp. 2526-2528(2008)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 References : p. 114-118
주제 azithromycin;desymmetrization;;;
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