A growing body of evidence suggests that low serum level of adiponectin is a high risk factor for various cancers including prostate, colorectal, endometrial, and breast cancer. However, little is known about the molecular mechanism by which adiponectin inhibits proliferation and metastasis of cancer cells. Therefore, the expression levels of metastasis-associated genes such as urokinase-type plasminogen activator, matrix metalloprotease 2 and 9 were examined. These metastasis-associated genes were suppressed and the activities of these proteins were also decreased by the treatment of adiponectin while the level of metastasis suppressor gene, tissue inhibitor of MMP1, was significantly increased in human breast cancer cell line MDA-MB-231. To elucidate signaling pathway underlying adiponectin-mediated the suppression of breast cancer cell metastasis, the phosphorylation levels of AKT was examined because AKT plays a critical role in the regulation of MMP expression. The phosphorylated AKT levels were dramatically decreased while AMPK phosphorylation was conversely greatly increased by the treatment of adiponectin. These results suggest that the activated AMPK increases activity of a protein phosphatase, which decreases AKT phosphorylation. The adiponectin-induced AMPK activation was markedly increased PP2A activity, leading to the dephosphorylation of AKT. Taken together, these results showed that adiponectin-activated AMPK increased the activity of PP2A and that the activated PP2A-induced AKT dephosphorylation was underlying mechanism by which adiponectin suppresses the expression of metastasis associated genes.
Adiponectin은 지방세포에서 특이적으로 분비되는 단백질로서 당뇨 및 비만 환자에서 발현이 감소되어 있고 비만, 당뇨 동물모델에게 재조합 adiponectin을 주사하면 질병개선의 효과가 있다고 알려져 있다. 최근 보고에 따르면 대장암, 혈액암, 자궁암, 전립선암 그리고 유방암등과 같은 다양한 암환자의 경우 adiponectin의 혈중농도가 감소되어 있다는 보고가 있어서 adiponectin이 암을 억제한다는 사실은 명확하나 아직까지 adiponectin이 암의 발병과 전이에 미치는 분자적 기전은 명확히 연구된 바가 없다. 본 연구에서는 재조합 adiponectin을 침윤능력이 있는 유방암세포주인 MDA-MB-231 세포에 처리하여 adiponectin이 암세포의 증식과 침윤에 직접적으로 미치는 영향을 분석 하였다. 그 결과 암세포의 증식과 침윤능력이 adiponectin을 처리한 경우 현저히 억제됨을 확인 할 수 있었으며, 암세포의 전이 기전에 중심적인 역할을 하는 urokinase-type plasminogen activator, matrix metalloprotease 2, 그리고 9 와 같은 유전자의 발현도 감소되어 있음을 확인 하였다. 뿐만 아니라 이들 유전자의 발현을 조절함으로써 세포의 성장과 전이 기전에 중요한 역할을 수행하는 AKT의 인산화가 adiponectin에 의하여 감소됨도 확인 하였다. AKT는 mTOR 신호전달 기전을 활성화 시킴으로써 세포의 전이 기전에 중요한 역할을 하는 MMPs와 같은 다양한 단백질들의 발현을 증가 시키기 때문에 adiponectin 에 의한 유방암 세포의 전이 억제 기전이 AKT의 활성화 억제에 의해 이루어 짐을 확인 할 수 있었다.
AKT의 인산화에는 PI-3kinase, PTEN이 중요하게 작용하고 탈인산화에는 PP1과 PP2A효소가 중요하게 작용 하는데, 그 중 adiponectin은 AKT의 탈인산화를 일으키는 PP2A의 활성을 증가 시킴으로써 AKT신호전달 기전을 억제함을 확인 할 수 있었다.
보고에 따르면 adiponectin은 주로 AMPK 신호전달 경로를 통하여 세포의 성장을 억제한다고 알려져 있다. 따라서 adiponectin이 AKT의 탈인산화를 일으키는 기전에도 AMPK효소의 활성이 중심적인 역할을 하는지 알아본 결과, AKT의 탈인산화를 일으키는 PP2A효소에 AMPK가 직접 결함 함으로써 PP2A의 활성을 조절한다는 사실을 확인 하였다. 이러한 사실은 PP2A의 억제제인 okadaic acid를 처리 하였을 때 adiponectin에 의한 MDA-MB-231세포의 세포침윤 능력 저해 현상이 억제 되는 것을 통하여 재입증 되었다.
이러한 결과들은 adiponectin이 AMPK효소의 활성화를 통하여 AKT의 인산화를 억제 함으로써 유방암세포의 성장과 전이를 억제하는 분자기전을 명확하게 설명한다.
