The lymphatic vessel is a major conduit for immune cell transport, however, little is known on how lymphatic vessels regulate immune cell trafficking and how lymphatic vessels themselves respond to inflammation. Toll-like receptor 4 (TLR4) plays a central role in lipopolysaccharide (LPS)-induced inflammation, but the role of TLR4 in lymphatic endothelial cells (LEC) is poorly understood. Here we found that LEC express high amounts of TLR4 in the intracellular region and that the TLR4 of LEC is the main mediator of nuclear factor-κB (NF-κB) activation by LPS. LPS-TLR4 signaling in LEC resulted in the production of various chemokines for chemotaxis of macrophage. Additionally, TLR4 in LEC actively contributed to the recruitment of macrophages to the draining lymphatic vessel. Furthermore, the macrophages that infiltrated into the lymphatic vessel induced lymphangiogenesis by secreting lymphangiogenic growth factors. These phenomena were largely attenuated not only in the mice defective in TLR4 signaling but also in the chimeric mice defective in TLR4 signaling that were recipients for bone marrow transplantation from normal TLR4 signaling mice. In conclusion, TLR4 in LEC plays an essential role in LPS-induced inflammatory lymphangiogenesis by chemotactic recruitment of macrophages.
림프관은 체내에 있는 면역세포가 외부 자극에 반응하여 림프절로 이동할 때 경유하는 중요한 연결 통로이다. 그러나 면역세포가 어떤 기전에 의해서 림프관으로 모이게 되는지, 또 모여든 면역세포가 림프관 자체에 어떤 영향을 미치는 지에 대해서는 잘 알려져 있지 않다. Toll-like receptor 4 (TLR4) 는 리포다당질에 의한 염증질환에서 중요한 역할을 하는 Pattern recognition receptor (PRR) 인데, 림프관내피세포에서 TLR4 가 발현되는지, 발현된다면 어떤 역할을 하는지에 대해서는 거의 알려진 바가 없다. 따라서 본인은LPS 에 의한 염증상황에서 림프관내피세포에 있는 TLR4 의 역할을 규명하고자 하였다. 림프관내피세포는 많은 양의 TLR4를 세포 내부에 발현하고 있었으며, 리포다당질에 반응하여 염증성 신호전달 물질인 NF-κB 를 활성화 시키고, 결과적으로 대식세포 이동에 필요한 화학주성물질들의 생산을 유도한다는 것을 확인하였다. 또한 림프관내피세포의 리포다당질 → TLR4 신호전달에 의해 림프관으로 모여든 대식세포들은, 대식세포 자체의 리포다당질 → TLR4 신호전달에 의해 림프관신생촉진인자를 분비함으로써 림프관 신생을 현저하게 유도한다는 것을 밝혔다. 이러한 현상들은TLR4 신호전달이 림프관내피세포에서는 결핍되어있고 대식세포에서는 정상인 생쥐모델에서는 대식세포의 림프관으로의 이동이 결핍되어 있고 동반되어 나타나던 림프관신생이 현저하게 감소되어 있으며, TLR4 신호전달이 대식세포에서는 결핍되어있고 림프관내피세포에서는 정상인 생쥐모델에서는 대식세포의 림프관으로의 이동은 일어났으나 림프관신생이 유도되지 않았다는 것을 통해 재확인되었다. 종합하면 본 연구는 림프관내피세포의 TLR4 가 대식세포의 TLR4 와 협동하면서 림프관신생의 시발인자로서 중요한 역할을 한다는 것을 처음으로 밝힌 결과이다.
