Ascites is a build-up of fluid in the abdominal cavity. Under normal conditions, secreted small amount of ascites fluid is absorbed by lymphatic vessels. Lymphatic vessels play an essential role in the maintenance of tissue fluid homeostasis through regulated uptake of protein-rich interstitial fluid into draining lymphatic vessels.
Patients with advanced Ovarian cancer most often present symptoms related to ascites including abdominal distension or bloating. Several studies have shown that vascular endothelial growth factor-A (VEGF-A) is the primary molecule responsible for producing ascites in OVCA by inducing vascular permeability very strongly in peritoneal microvessels. However, the underlying mechanism that creates an imbalance between peritoneal vascular leakage and lymphatic drainage is unknown.
Here we identified and characterized peritoneal lymphatic vessels in OVCA mice, a model generated by implantation of human OVCA cells into athymic nude mice. The OVCA mice displayed substantial lymphangiogenesis and lymphatic remodeling, massive infiltration of CD11b+/LYVE-1+ macrophages and disseminated carcinomatosis in the mesentery and diaphragm, and progressive ascites formation.
Functional assays indicated that the abnormally abundant lymphatic vessels in the diaphragm were not conductive in peritoneal fluid drainage. Moreover, lipid absorbed from the gut leaked out from the aberrant mesenteric lymphatic vessels.
VEGF-C, VEGF-D, and VEGF-A from CD11b+ macrophages were directly involved in the OVCA-induced lymphangiogenesis. Accordingly, the combined blockade of VEGF-C/D and VEGF-A signaling with soluble VEGF receptor-3 and VEGF-Trap, respectively, markedly inhibited chylous ascitesformation. These findings provide additional therapeutic targets to ameliorate chylous ascites formation in patients with advanced OVCA.
복수는 복강에 채워지는 체액이다. 정상상태에서, 분비된 작은 양의 복수액은 림프관에 의해서 흡수된다. 림프관은 단백질이 풍부한 간질액이 배수림프관으로 흡수되는 것을 조절함으로써 조직액의 항상성 유지에 필수적인 역할을 한다.
악성 난소암 환자는 대부분 복부비대와 복부팽창을 포함한 복수와 관련된 증상을 보인다. 여러 보고를 통해 혈관내피성장인자(VEGF-A)가 난소암 환자에서 복수를 일으키는 주된 물질임이 밝혀졌으며, VEGF는 복강 혈관의 투과성을 크게 증가시킨다. 하지만 난소암에 의한 복수형성에서 림프관이 어떻게 관련되어 있는지에 대해서는 알려진 바가 거의 없다.
이번 연구를 통해 사람의 난소암 세포주로 만들어진 생쥐 난소암 모델을 확립하여 복강 림프관을 확인하고 여러 특징들을 조사했다. 난소암에 걸린 생쥐에서 거대하고 풍부한 림프관 생성과 림프관 변형을 확인하였으며, 난소암이 장간막과 횡격막으로 전이되고, 수많은 CD11b+/LYVE-1+ 대식세포가 활성화되어 난소암 주변부를 비롯한 복강조직으로 유입된 것을 확인하였다. 또한 난소암이 발달함에 따라 점진적으로 복수가 형성되었으며 유미성 복수가 생성됨을 알 수 있었다.
림프관 기능적 연구를 통해 횡격막에 비정상적으로 풍부하게 생성된 림프관은 복수액을 배수하는 기능을 가지고 있지 못함을 하였다. 또한 장에서 흡수되는 지방대사물질이 변형된 장간막 림프관을 통해 누출되어 유미성 복수를 생성하는 것을 알 수 있었다.
그리고 CD11b+ 대식세포에서 유래된 VEGF-C, VEGF-D, 그리고 VEGF-A가 난소암모델에서 림프관생성에 직접적으로 관련되어 있음을 확인하였다. 게다가 sVEGFR3(soluble VEGF receptor-3)와 VEGF-trap을 이용한 VEGF-C/D와 VEGF-A의 신호전달의 저해는 유미성 복수생성을 효과적으로 막아줄 수 있음을 확인하였다. 이러한 연구 결과들은 악성 난소암 환자에서 유미성 복수 형성을 치료하기 위한 새로운 방법을 제시해주는 것이라 생각한다.
