A series of non-peptidic inhibitors of FTase based on the m-aminobezoic acid spacer were designed and optimized low nano molar inhibitors were identified that was presumed to utilize hydrophobic binding interaction near the isoprene part of bound FPP in the enzyme. We became to have the question about the existence of bisubstrate inhibitor and the results from this study told us that it was a difficult task to design such substrate.
Gelastatins showed potent inhibitory activity against TACE and MMPs, but they were thermally unstable and showed low selectivity against other metalloproteinases. To overcome these drawbacks of gelastatins, we designed coumarine moiety. Coumarine showed TACE and MMP-2 inhibition but more active to TACE. The difference between the inhibitory activity of TACE and MMP-2 with gelastatine explained that whether polyene group of gelastatine insert into P1’Pocket or not.
Docking simulation and 3-D quantitative structure activity relationship analysis were conducted on a series of the potent lactam based HDAC inhibitors. Optimal conformation of the inhibitors was obtained from docking model in the active site of HDLP by using Insight II. The descriptors were examined for QSAR study by using Cerius 2. Finally, 6 descriptors were chosen as the independent variables for the generation of QSAR equation (training set : $r^2$ = 0.77, test set : $r^2$ = 0.76). QSAR results will be helpful in the further design of novel HDAC inhibitor.
넌 아로마틱 스페이서를 가지는 펩티딕 파네실트랜스퍼레이즈 인히비터를 설계하고 최적화하여 낮은 나노몰 활성을 가지는 물질을 얻을수 있었다. 이는 엔자임에 결합된 FPP의 이소프렌부분과의 하이드로포빅 결합에 의한 것으로 보여진다. 바이서브스트레이트 저해제의 존재에 대하여 의문을 가지게 되었고이번 연구를 통하여 이러한 물질의 합성은 어려운것으로 결론지어졌다.
젤라스타틴은 TACE와 MMP모두에 저해서을 보였지만 불안정성과 다른 메탈로엔자임에대한 선택성을 보여주지 못하였다. 이를 극복하기 위해 쿠마린물질을 설계하였고, 이것은 TACE에 강한 활성을 보여주었다. 젤라스타틴의 TACE와 MMP-2에 대한 선택성은 폴리엔그룹의 P1 pocket으로 진입여부에 결정되었다.
3-QSAR과 도킹 시뮬레이션이 락탐 HDAC저해제들에수행되어졌다. 엔자임의 엑티브사이트에서의 최적화된 구조는 인사이트II를 통하여 HDAC과 유사한 HDLP를 사용하여 얻어졌고, QSAR스터디를 통하여 최종적으로 6개의 디스크립터로 이루어진 QSAR식을 얻어낼수 있었다.
