LKB1 is a serine/threonine kinase that functions as a master tumor suppressor in the small intestine. Although numerous molecular and biochemical studies have implicated LKB1 in a variety function of cellular processes, little is known about the tumor suppressing mechanism of LKB1 in vivo. Therefore, I performed genetic modifier screening in Drosophila to discover the novel proteins involved in tumor suppressor LKB1 signaling pathway in vivo. Subsequently, I identified Silnoon (Sln) as a novel LKB1-interacting gene, which is a monocarboxylate transporter (MCT) mediating the influx of extra-cellular butyrate. Surprisingly, Sln induces ectopic apoptosis, which is enhanced by co-expression of LKB1 as well as butyrate treatment. In contrast, downregulation of Sln suppressed LKB1-dependent apoptosis and caused a drastic brain hyperplasia phenotype as observed in the LKB1-null mutant. Moreover, ectopic expression of Sln was sufficient to suppress the brain hyperplasia phenotype of LKB1-null mutant, demonstrating that Sln is a downstream effector of the LKB1 signaling pathway. Finally, I showed that LKB1 kinase activity affects the subcellular localization of Sln during eye morphogenesis. Since some monocarboxylate transporters are involved in the cancer development as a tumor, I suggest a plausible synapse between the two tumor suppressing mechanisms, LKB1 and MCT, which however were known be unlinked.
LKB1은 소장에서 주로 작용하는 대표적인 항암 유전자로서, 세린/트레오닌 기를 특이적으로 인산화시키는 인산화 효소이다. 기존의 생화학적, 세포학적 연구들은 LKB1의 다양한 생물학적 기능을 제시하였으나, 실제 생체 내에서 항암 유전자로서의 생리적 기능에 대한 증거는 사실상 거의 없었다. 이에 본 연구에서는 항암 유전자 LKB1의 항암 기작에 관련된 새로운 단백질을 찾기 위해 초파리 유전학적 방법을 통해 스크리닝을 수행하였다. 그 결과, 세포 내외로 monocarboxylate 수송을 담당하는 MCT (monocarboxylate transporter) 단백질이 LKB1과 상호 작용함을 찾았고, 본 연구자는 이 새로운 단백질을 Silnoon (Sln) 이라 명명하였다. 과 발현된 Silnoon은 특이적으로 세포 사멸을 유도하는데, 이러한 현상은 놀랍게도 LKB1 동시 발현이나, 부티레이트 (butyrate) 처리에 의해 현저하게 강화되었다. 이와는 반대로, 세포 내 Silnoon 발현을 저하시킨 초파리에서는, LKB1에 의해 유도되는 세포 사멸이 강하게 억제되었고, LKB1가 결여된 초파리에서 나타나는 뇌가 비대해지는 현상이 유사하게 관찰되었다. 또한 LKB1 결여 초파리의 뇌 비대 현상은 Silnoon 과 발현으로 억제됨을 관찰하여, 본 연구에서는 Silnoon이 LKB1 신호 전달 계에서 LKB1의 새로운 하위 인자임을 밝혔다. 더불어, 초파리 눈 발생과정에서 Silnoon의 세포 내 위치가 놀랍게도 LKB1의 인산화 기능에 의해 조절된다는 것을 밝혔다. 이전의 연구들에서 여러 MCT 단백질이 암 발생 과정에 있어 항암 유전자로서의 기능을 수행한다고 보고되었으므로, 본 연구자는 이번 연구를 통해 기존에는 서로 연관되어 있지 않다고 생각돼 왔던 LKB1과 MCT라는 두 항암 작용의 새로운 접점을 증명하고 있다.
