Hepatic clearance is one of the most important pharmacokinetic parameters that affect ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, and Toxicity) of drugs in human body, explaining metabolism and elimination steps among ADMET processes. The present study demonstrated that the information of molecular descriptors of drugs helps to increase the accuracy of prediction of human in vivo hepatic clearance from in vitro experimental data in humans and ats.
Predictions were made for two datasets obtained from in vitro hepatocyte assay and in vitro microsome assay. I proposed a new method that combines experimental data and information of molecular descriptors of drugs. The prediction error and correlation between the predicted and observed values of the new method were compared with those of previous methods (methods using scaling factor, drug-specific scaling factor, and multiple linear regression analysis, respectively) that use experimental data only. Results showed that the new method was the most accurate prediction model with the lowest prediction errors and the strongest correlations for both datasets.
In addition, the present study showed that (1) in vitro experimental data in humans and rats are important for predicting human in vivo hepatic clearance, (2) rat in vivo data are not essential for prediction, (3) the molecular descriptors are very useful to improve prediction accuracy, and (4) in vitro data in hepatocyte experiments are more useful than in microsome experiments.
These results suggest that the information content of molecular descriptors is significant for the prediction of human in vivo pharmacokinetic parameter from in vitro experimental data. Since the present approach does not use in vivo animal data, application of the new method is most appropriate for predicting human pharmacokinetic parameters such as hepatic clearance by high-throughput. Prediction from only in vitro experimental data cuts down expenses and the time. The algorithm of the present prediction method can be applied to the prediction of other human pharmacokinetic parameters from experimental data.
단백질의 구조를 알고 구조로부터 기능을 유추하는 것은 계산 구조생물학 분야의 중요한 연구주제이며, 각 이차 구조의 함유량을 밝히는 것은 단백질의 구조를 연구할 때 가장 선행되어야 하는 주제이다. 그래서 단백질의 각 이차 구조의 함유량을 예측하려는 많은 시도가 있었고 이 시도들 중에서 성공적인 방법들은 대부분 단백질의 아미노산 조성 정보를 이용하여 이차 구조를 정확하게 예측해 왔다. 최근의 방법들은 더 나아가 단백질 서열에서 한 아미노산만을 생각하지 않고 두 개씩 묶어서 아미노산들의 순서를 고려하는 방법을 도입하여 놀랄 만한 예측률을 나타냈다. 그 중 가장 좋은 예측률을 나타낸 방법은 여덟 가지 이차 구조의 예측률의 오차 평균이 3.4% 라는 놀라운 결과를 나타냈다.
본 연구는 진화적인 정보를 이용하면, 아미노산의 서열상의 순서를 고려하지 않고 단지 각 아미노산의 조성 정보만을 이용하여도 단백질 이차 구조의 조성 예측에 있어서 더 높은 예측률을 나타낼 수 있다는 것을 입증했다. 이러한 가정은 진화적으로 유사한 단백질이 유사한 구조를 가진다는 기존의 연구결과에 기초한 것이다.
PSI-BLAST라는 프로그램은 단백질의 다중서열정렬을 통해 진화적으로 유사한 단백질들을 찾아준다. 아미노산의 조성을 구할 때 대상 단백질 하나에서만 계산하는 것이 아니라 PSI-BLAST를 통해 찾은 진화적으로 유사한 단백질들 전체에서 아미노산의 평균 조성을 구한 후, 다중 선형 회귀 모델, 신경망 모델, 서포트 벡터 회귀 모델을 통해 단백질의 이차 구조의 조성을 예측하는 방법을 만들었다. 예측한 후 오차의 평균이 3.3%로서 기존의 가장 좋은 방법(3.4%)보다 오히려 낮은 예측률을 나타냈다.
본 연구가 아미노산 조성에 대한 정보의 양을 증가시키지 않고 (기존의 방법은 정보의 양을 20에서 210이나 400으로 증가시켜서 정확한 예측 모델을 만들었다.) 정보의 질을 증가시켜서 양을 증가했을 때보다 나은 예측률을 나타낸 것은 놀랄만한 일이다. 이러한 결과를 통해 아미노산의 조성 정보가 단백질의 가장 기초적이고 필수적인 특성임을 알 수 있다. 이러한 가정과 알고리즘은 아미노산의 조성 정보를 이용하여 특성을 예측하는 다른 단백질 생물정보학 분야에 이용 가능하다. 그 예로 단백질의 세포내 위치 예측, 효소 아종의 예측, 단백질의 도메인 경계 예측 등에 이 알고리즘을 적용할 수 있다.
