Catalytic and stereoselective conjugate addition reactions to electron-deficient double bonds is an important organic reaction. In metal-catalyzed conjugate addition reactions, not only bidentates, chelating Michael acceptors are required but also particularly effective metal-substrate coordination is needed for optimum selectivity. $C_2-Symmetric$ Cu(II)-bis(oxazoline) ligands are well-known effective chiral catalysts. In looking for novel substrates, we focused on the suitability of β -ketophosphonates and β -ketosulfones as they are strongly electrophilic and could act as a regiocontrol element for the reaction. Herein we present our results on asymmetric conjugate addition reactions, Friedel-Crafts alkylation, Mukaiyama-Michael reaction, and aza-Michael reactions to α’ -phosphoric enones and α’-sulfonyl enones using chiral Cu(II)-bioxazoline complex.
First of all, we studied the asymmetric Friedel-Crafts alkylation of indoles with α’-phosphoric enones using chiral catalyst $[(S)-In-Box]Cu(OTf)_2$. We have been interested in utilizing β -ketophosphonate moieties for chelating to the chiral Lewis acids. The enantioselectivities of the Friedel-Crafts alkylation of indoles to α’ -phosphoric enones were obtained up to 98\% ee. The Friedel-Crafts adducts can be converted into the methyl ketones and α, β -unsaturated ketones by dephosphonylation and the Honer-Emmons reaction. Since the indole skeleton can be used as an important substructure in both natural products and therapeutic agents, this reaction could be an efficient method for the synthetic natural chemistry.
Our continuing interest has been focused on the α’ -sulfonyl enones as a good substrate having efficient chelating template for the enantioselective Friedel-Crafts alkylation using $[(S)-In-Box]Cu(OTf)_2$. In most cases, the chemical yields of adducts of the Friedel-Crafts alkylation of indole was good. However, the rate of the reaction and enantioselectivities was not good compared to the α’ -phosphoric enones.
Chiral $\gamma$ -butenolides and their derivatives are commom structural subunit in natural products and biologically active compound. The development of an efficient procedure for the asymmetric synthesis of the compounds has been an important objective in organic synthesis. Searching for the reaction for employing α’ -phosphoric enones and α’ -sulfonyl enones as Michael acceptors, Mukaiyama-Michael reaction of 2-(trimethylsilyloxy)furan was chosen. In most cases, the enantioselectivities and diastereoselectivities were excellent for primary alkyl group of α’ -phosphoric enones. However, for the secondary- and tertiary alkyl substituted α’ -phosphoric enones, the reaction did not proceed.
In connection with our continued effort to develop enantioselective conjugate addition reaction using α’-phosphoric enone, we investigated the Mukaiyama-Michael reaction of 2-(trimethylsilyloxy)furan to α -sulfonyl enones. $[(4R,5S)-diPh-Box]Cu(OTf)_2$ was selected in screening the chiral catalyst. Moreover, the α’ -sulfonyl enones exhibited higher enantioselectivity than α’-phosphoric enones. To demonstrate the utility of our approach, butenolide adduct was converted to the natural product, $(S)-(-)-\gamma-butyrolactone$ by our new operation. Compared with the optical rotation value of our adduct and the previously known compound, the absolute configuration could be assigned. To confirm the stereochemistry, we also performed the NMR method for the Mukaiyama-Michael adduct with 2NMA, which was known to be a strong chiral anisotropic reagent. The structure of the $[(4R,5S)-diPh-Box]Cu(OTf)_2(H_2O)_2$ was first determined by X-ray crystallography. This complex shows the octahedral geometry. Based on X-ray crystallographic information and the experimental results, we could speculate the structure of the transition state.
Turning our attention to other useful reaction, we were interested in the 1,4-addition for the synthesis of amino acid, which are important molecules in natural and synthetic biologically active compounds. We investigated the aza-Michael reaction of O-benzylhydroxylamine, carbamate, and N,N-diphenylhydrazine to α -phosphoric enones.
Herein we present α-phosphoric enones and α -sulfonyl enones as a efficient substrate for the chelation with chiral Cu(II)-bisoxazoline complex in our results on asymmetric conjugate addition reactions, Friedel-Crafts alkylation, Mukaiyama-Michael reaction, and aza-Michael reactions.
금속 착물을 이용한 비대칭 컨쥬게이션 첨가 반응은 유기 합성 연구 분야에서 중요한 방법론 중 하나이다. 반응에 참여하는 기질에 입체 선택을 조절하고, 반응을 효율적으로 진행시키기 위해 이좌배위 (bidentate) 템플레이트 (template)를 도입한 기질 (substrate)을 고안하고, 이 기질과 반응에서 촉매로 작용할 수 있는 금속 착물을 선택하는 연구는 매우 중요한 과제 중 하나이다. 새로운 입체 선택 템플레이트를 가지는 기질에 대한 연구를 하던 중 베타-케토포스포네이트 $(\beta-ketophosphonate)$ 와 베타-케토설폰 $(\beta-ketosulfone)$ 에 관심을 가지게 되었다. 왜냐하면, 이들을 템플레이트 (template)로 도입하여 입체 선택을 조절할 수 있는 기질로 이용할 수 있을 뿐 아니라, 비대칭 반응 후에 얻어진 키랄 생성물을 유용한 물질로의 변환도 가능하기 때문이다. 이좌배위 (bidentate)를 갖는 기질과 효율적으로 반응에서 촉매로 작용할 수 있는 금속 착물 중 $C_2$-대칭성을 갖는 비스옥사졸린 (bisoxazoline) 리간드는 여러 비대칭 반응에서 그 효용성이 입증된 리간드 중 하나이다. 베타-케토포스포네이트 $(\beta-ketophosphonate)$ 와 베타-케토설폰 $(\beta-ketosulfone)$ 을 갖는 기질과 $C_2$- 대칭성을 갖는 비스옥사졸린 (bisoxazoline) 리간드-금속 착물을 촉매로 이용하여 Friedel-Crafts alkylation, Mukaiyama-Michael reaction, aza-Michael reaction에 대한 연구를 통해 높은 수율과 높은 입체 선택성을 갖는 물질을 만들어 낼 수 있었다.
먼저, Part I의 1장에서는 베타-케토포스포네이트 $(\beta-ketophosphonate)$ 를 갖는 기질에 인돌 (indole)의 Friedel-Crafts alkylation에 [$(S)-In-Box]Cu(OTf)_2$ 를 이용하여 98\%의 높은 입체 선택성을 갖는 물질을 합성하였다. 이렇게 얻은 키랄 물질은 탈인산화 반응(dephosphonylation)과 Honer-Emmons reaction을 통하여 케톤과 이중결합을 도입한 물질로 성공적으로 변환할 수 있었다. 천연물이나 생체에 유용한 화합물 중 인돌 (indole)을 포함하고 있는 물질이 많이 보고되고 있는데, 이 방법론을 통하여 천연물 합성이나 의약품 합성에 유용하게 이용할 수 있을 것이라 기대하고 있다. Friedel-Crafts alkylation의 연구의 연장으로 part I의 2장에서는 베타-케토설폰 $(\beta-ketosulfone)$ 을 템플레이트 (template)로 갖는 기질을 이용하여 같은 반응을 수행하였다. 이 경우도 대부분의 경우에 좋은 수준의 수율과 입체 선택성을 보였지만, Friedel-Crafts alkylation의 경우, 베타-케토포스포네이트 $(\beta-ketophosphonate)$ 를 갖는 기질이 베타-케토설폰 $(\beta-ketosulfone)$ 을 갖는 기질보다 유용한 입체 조절 (regiocontrol) 템플레이트 (template)였다.
키랄 감마-부티놀라이드 $(\gamma-butenolide)$ 또한 천연물과 생물학적으로 유용한 물질에서 많이 발견되고 있다. 키랄 감마-부티놀라이드 $(\gamma-butenolide)$ 를 비대칭 합성으로 만드는 방법에 대한 연구는 많은 유기화학자의 관심사 중 하나이나, 지금까지 많은 방법론이 보고되지는 않고 있는 분야이다. Friedel-Crafts alkylation에서 유용성을 입증한 알파’-포스포릭 엔온 $(\alpha’-phosphoric enone)$ 과 알파’-설포닐 엔온 $(\alpha’-sulfonyl enone)$ 을 기질이 다른 반응에서도 효용성을 보이는지 확인하기 위해 Part II 에서는 Mukaiyama-Michael reaction을 수행하였다. $[(4R,5S)-diPh-Box]Cu(OTf)_2$ 를 금속 착물 촉매로 이용한 Michael 반응에서 높은 수율과 높은 입체 선택성 (>99\% ee, anti:syn = >99:1)을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 이 반응의 경우에는, 알파’-설포닐 엔온 $(\alpha’-sulphnyl enone)$ 이 알파’-포스포닐 엔온 $(\alpha’-phosphoric enone)$ 보다 비대칭 반응에 좋은 기질로 작용하는 결과를 보이고 있다. Mukaiyama-Michael 반응으로 얻은 키랄 화합물을 이용하여 보고된 $(S)-(-)-\gamma-butyrolactone$ 을 만드는데 성공하여, 새로 도입된 키랄 탄소의 configuration을 정할 수 있었다. 또한 자기장에서 강한 비등방성 물질 (anisotropic reagent) 중 (R)- 과 (S)-2NMA를 합성하여, Michael 반응으로 얻은 키랄 부티놀라이드 (butenolide)와 중합을 하여 NMR로 확인한 결과 anti-(S,S)라는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 반응에서 사용한 $[(4R,5S)-diPh-Box]Cu(OTf)_2(H_2O)_2$ 의 결정을 얻어 X-ray crystallography를 통하여, 금속 착물의 구조가 금속을 중심으로 octahedral 구조를 갖는 다는 것을 처음으로 관찰하여 보고하였다. X-ray crystallography 구조와 실험 결과를 바탕으로 반응에서의 transition state구조를 예측할 수 있었다.
이 외에, part III에서는 천연물 합성에서 매우 중요한 과제 중 하나인 베타-아미노산 $(\beta-amino acid)$ 의 합성의 방법론에 관심을 갖고, aza-Michael reaction을 수행하였다. O-benzylhydroxylamin, carbamate, and N,N-diphenylhydrazine을 알파’-포스포릭 엔온 $(\alpha’-phosphoric enone)$ 에 컨쥬게이션 첨가 반응을 수행하였다.
