1. Stereoselective Synthesis of Z-Enamide using Wacker System
An efficient procedure for the preparation of Z-enamides has been developed via coupling primary amides with conjugated olefins using Wacker system. In the process of optimization, additives such as phosphine oxides and phosphonates, proved to increase the efficiency of the reaction. The major product, of Z-enamides, can be synthesized in high yields with excellent stereoselectivity catalyzed by Pd/Cu biometallic system in nonpolar solvents under an oxygen atmosphere. The oxidative amidation reaction has a broad substrate scope, allowing alkyl, aryl, and vinyl amides to react with olefins conjugated with ester, amide, phosphonate, and ketone groups. The notable preference for the formation of Z-enamides is presumably due to the presence of an intramolecular hydrogen bond between the amido proton and the carbonyl oxygen. The energy difference between two plausible α-alkylamido-palladium intermediates, leading to Z- and E-isomeric enamide products, respectively, was calculated to be 4.18 kcal/mol. The β-hydride elimination step is assumed to be a stereochemistry-determining step in the overall oxidative amidation process, with the energy level for the transition state leading to the Z-enamide being 5.35 kcal/mol lower than that leading to the E-isomer. The efficiency of photoisomerization between Z- and E-enamides was observed to be largely dependent on the substrates' substituents, and certain E-enamides could be obtained in synthetically useful yields by photoirradiation of Z-isomers. Synthetic application of the present method was successfully demonstrated by a direct formal synthesis of cis-CJ-15,801.
2. Benzylic and Allylic C-H Bonds Activation via Radical Pathway to Form C-O Bonds.
We have developed a highly efficient protocol for the C-H bond functionalization of benzylic and allylic hydrocarbons to form C-O bond. A wide range of alkanes and alkenes was coupled with N-hydroxyphthalimide and $PhI(OAc)_2$ in the presence of CuCl catalyst. The active species in the reaction is believed to be phthalimide N-oxyl (PINO) raical, which is generated from NHPI. The reaction is radical process, confirmed by TEMPO-trapping experiment and electron spin resonance spectrum. The reaction profile showed that the role of copper is the accelerant since the rate of the reaction became faster upon the addition of copper. The obtained product can undergo deprotection to give either hydroxylamine or alcohol. This process shows us a possibility of utilization of radical species to form carbon-heteroatom bond which could functionalize simple hydroalkane and alkene.
1. 팔라듐과 구리를 이용하여 산소대기하에 아마이드와 콘쥬게이션 된 이중결합을 짝지움시켜Z-엔아마이드 합성하는 방법을 개발하였다. 반응을 최적화하기 위해서 산화된 포스핀이나 포스포네이트를 리간드로 이용하여서 생성물의 수율을 높혔다. 높은 수율과 뛰어난 입체 선택성을 가진 시스-엔아마이드가 무극성은 용매하에 주 생성물로 얻어졌다. 이반응에 적용가능한 기질은 알킬아미드, 방향족아미드, 그리고 비닐 아미드등 다양한 아미드가 적용가능하며 콘쥬게이션된 이중결합으로썬 에스터, 아미드, 포스포네이트, 그리고 키톤작용기가 달린 올레핀이 이반응에 적용이 가능하다. 선택적인 시스-엔아마이드 생성에는 아미드의 수소와 카르보닐 작용기의 산소간의 분자내 수소결합의 영향으로 추측된다. 시스와 트랜스 이성질체로 갈 수 있는 두팔라듐 중간체의 에너지 차이는 대략 4.18 kcal/mol 이다. 시스 엔아마이드 생성물로 이어지는 전이상태가 트렌스 엔아마이드 생성물로 이어지는 전이상태보다 5.35 kcal/mol더 안정하므로 베타 수소제거 단계가 입체선택성에 영향을 끼치는 단계라고 생각된다. 트렌스 엔아마이드를 얻기 위해서는 시스 엔아마이드에 광화학적 처리를 하여야 한다. 개발된 반응으로 시스-CJ-15,801 의 합성에 응용할수 있다.
2. 벤질자리와 알릴자리의 탄소 수소결합의 활성화를 통하여 탄소-산소결합을 형성하는 반응을 개발하였다. 다양한 알칸과 알켄은 PhI(OAc)2과 구리촉매하에 N-hydroxyphthalimide와 결합하여 새로운 생성물을 제공한다. 여기서 활성종은 NHPI에서로부터 된 phthalimide N-oxyl (PINO) 라디칼로 여겨진다. PINO의 존재는 TEMPO로 라디칼을 포착하는 실험과 전자스핀공명을 통해서 증명되었다. 반응단면도를 통하여 구리의 역할이 반응속도를 빠르게 해줌을 알 수있다. 얻어진 생성물은 phthalimide를 제거하여 알코올이나 하이드록시아민을 얻을수 있다. Kinetic Isotope Effect를 통하여 반응속도결정하는 단계가 탄소-수소결합 활성화 단계임을 할수 있다. 이반응을 통하여 다른 라디칼을 벤질자리 알릴자리의 라디칼과 결합하여 더 다양한 생성물을 만들수 있는 가능성을 보여준다.
