The chiral quaternary carbon with nitrogen atom is considered as valuable building blocks, which are found in various physiologically potent natural products, such as myriocin , manzacidin, lactacystinm sphingofungin, etc.
To the best of our knowledge, desymmetrization has not yet been documented to synthesize chiral t-alkylamine building blocks. Herein, we report highly effective enantioselective monobenzoylation of 2-substituted 2-benzamido-1,3-propanediols by catalytic desymmetrization to install chiral quaternary carbon centers and its synthetic application to manzacidin A.
Enantioselective as well as chemical conversion proved to be greatly dependent on protecting group of the amino group in the substrate, desymmetrizing reagent, base, solvent, and naturally, catalyst. The highly effective desymmetrization has been implemented using N-benzoylated substrates with benzoyl chloride and triethylamine in the presence of the tetraphenylbisoxazoline $(96)-CuCl_2$ complex in THF at ambient temperature. Extensive survey of catalysts revealed that dimethylmalonate-bridged bisoxazoline-$CuCl_2$ complexs were superior. Among them, the tetraphenylbisoxazoline $(96)-CuCl_2$ complex turned out to work most efficiently with a wide array of the substrates. All the examined substrates except for the 2-phenylserinol 141 have been desymmetrized in the presence of $(96)-CuCl_2$ complex to attain high enantioselectivity ranging from 85 to 95% ee. Complementary use of the diisopropylbisoxazoline $(94)-CuCl_2$ complex has remedied the mediocre desymmetrization of 141 to gain a significantly improved enantioselectivity from 63 to 83% ee.
In addition, we have shown the possibility that the chiral t-alkylamine building block prepared by asymmetric desymmetrization can be utilized in a total synthesis of shpingofungin E. To achieve our total synthesis of sphingofungin E, it is necessary to develop on efficient method for installation of the two hydroxyl groups at the α,β-unsaturated ester.
일반적인 카이랄 탄소와는 다르게 질소를 포함한 카이랄 탄소는 천연물합성을 하는데 있어 매우 유용한 기본구조로 활용할 수 있는데 예를 들면 강력한 생리활성을 갖고 있는 천연물인 myriocin, manzacidin, lactacystin, sphingofungin 같은 물질들을 합성하는데 유용하게 사용되어 질 수 있으며 현재까지 보고된 바에 의하면 효소에 의한 비대칭성 반응이 일부 보고되었지만 촉매를 이용하여 질소를 포함하고 있는 카이랄 탄소를 합성하는 방법은 문헌상에 알려져 있지 않다.
본 연구에서는 2-위치에 다양한 알킬기가 치환된 2-벤즈아미노-1,3-프로판디올를 출발물질로 하여 촉매를 이용한 비대칭 모노 벤조일화 반응을 진행하여 매우 효율적으로 질소를 가진 카이랄 4차 탄소를 합성하는 방법을 확립하였다.
화학적인 전환 반응뿐만 아니라 거울상 이성질체의 선택성은 화합물내에 있는 아미노기가 어떤 보호기를 가지고 있는지 사용된 염기와 용매 종류 또는 비대칭 물질이나 촉매는 무엇을 사용하는지에 따라 많은 영향을 받는다. 따라서 아미노기가 벤조일로 보호된 화합물에 테트라히드로퓨란를 용매로 하고 촉매로는 테트라페닐비스옥사졸린(96)-카파클로라이드 복합체를 사용하고 벤조일 클로라이드와 트리에틸아민으로 비대칭 벤조일화하는 방법을 확립하였다.
비대칭 효율을 높이기 위하여 여러 가지의 촉매를 사용한 결과 디메틸 말론네이트가 가교형태로 구성되어있는 비스옥사졸린-카파클로라이드 복합체를 가장 적합한 촉매 선정하었다. 그 촉매들 중의 하나인 테트라페닐비스옥사졸린(96)-카파클로라이드 복합체는 다양한 화합물에도 적용이 가능하였고, 가장 효과적인 촉매임을 밝혔다. 2-페닐세리놀 (141)을 제외한 다양한 화합물에서 적용실험을 한 결과 촉매로 테트라페닐비스옥사졸린(96)-카파클로라이드 복합체를 사용할 때 거울상 이성질체의 선택성을 85~95% ee 까지 높일 수 있는 결과를 얻었다. 또한 2-페닐세리놀(141)에 대한 보완 실험으로는 촉매로 디이소프로필비스옥사졸린(94)-카파클로라이드 복합체를 사용하여 거울상 이성질체의 선택성을 63~83% ee 까지 현저하게 향상시키는 비대칭 합성법을 개발하였다.
