In this dissertation, we examined the effects of comb-like amphiphilic block copolymer architectures on the physical properties with the change of temperature and pH. Two different structures of comb-like block copolymers were prepared to understand relationships between polymer structures and sol-gel transition and micellization behaviors. One polymer is comb-like poly((PEG-b-PLGA)A-co-AA) copolymers synthesized by coupling of oligo(acrylic acid) with three different kinds of PEG-b-PLGA diblock copolymers where hydrophobic PLGA block is close to the polymer backbone. The other polymer is comb-like poly((PLGA-b-PEG)MA) copolymers with inverted structure prepared by copolymerization of (PLGA-b-PEG)MA macromonomer and PEGMA and/or AA via conventional radical polymerization and atom transfer radical polymerization (ATRP).
First, poly((PEG-b-PLGA)A-co-AA) copolymers were synthesized by coupling of oligo(acrylic acid) with three different kinds of PEG-b-PLGA diblock copolymers to investigate the effects of the number of branches, hydrophilicity/hydrophobicity, the length of branches on the sol-gel-transition and micellization. The molecular weights and chemical structures were confirmed by GPC and $^1H-NMR$. The number of PEG-b-PLGA branches was gradually deviated from the feed molar ratio with increasing the molecular weight and the number of branches and due to the bulkiness of PEG-b-PLGA. Poly((PEG-b-PLGA)A-co-AA) aqueous solutions showed thermosensitive sol-gel transition behavior, and the gelation took place at lower concentration with increasing the number of branches and PLGA chain length due to the increase of hydrophobicity. The temperature, at which abrupt increase of viscosity by dynamic rheometer appeared, was also in good agreement with sol-gel transition by tube-titling method. The CMC, calculated from UV-Visible spectroscopy using DPH as hydrophobic dye, also decreased with increasing the number of PEG-b-PLGA branches and PLGA chain length with same reason. The micelle size was increased with increasing temperature at the initial stage, however decreased with further increase of temperature, since the micelles were, first, aggregated by hydrophobic intermolecular interaction, and then fragmented by dehydration of PEG segments with increasing temperature. PH-sensitive oligo(AA) polymer backbone played a key role in physical properties. With decreasing pH, sol-to-gel transition temperature, CMC values, and micelle size were decreased because of the increase of hydrophobicity resulting form non-ionized acrylic acid.
Secondly, comb-like poly((PLGA-b-PEG)MA) copolymers with inverted structure were prepared by copolymerization of (PLGA-b-PEG)MA macromonomer and PEGMA and/or AA. The comb-like amphiphilic poly((PLGA-b-PEG)MA) copolymer aqueous solutions showed gel-to-sol transition behavior with increasing temperature, and their gel-to-sol transition temperature deceased as the composition of hydrophilic PEGMA and AA increased. PH-sensitive moiety, AA, affected the micellization behavior, and gel-to-sol transition temperature was lowered at higher pH. Their micellization behavior and micelle size in aqueous solutions were also investigated by DLS, and micelle size increased with increasing temperature. The slightly higher values of CMC were obtained in more hydrophilic copolymer aqueous solutions. The spherical shape and size of comb-like amphiphilic poly((PLGA-b-PEG)MA) copolymer micelles were observed by AFM.
본 논문에서는 효과적인 약물 전달을 위하여 다가지형 양친성 블록 공중합체의 구조가 pH와 온도 민감성과 같은 물리적 성질에 주는 영향을 고찰하였다. 이를 위해 2가지 종류의 다가지형 양친성 고분자가 합성되었다.
첫 번째 고분자는 소수성인 poly(lactic-co-glycolic acid) 공중합체가 고분자 주쇄에 가까운 구조로서 poly((PEG-b-PLGA)A-co-AA)이고, 두 번째 고분자는 친수성인 poly(ethylene glycol) (PEG)이 고분자 주쇄에 가깝게 위치한 구조의 poly((PLGA-b-PEG)MA) 공중합체이다.
첫 번째로 다가지형 poly((PEG-b-PLGA)A-co-AA)의 합성을 위해 3가지 종류 다른 분자량을 갖는 가지$(PEG_{550}-b-PLGA_{1410}, PEG_{550}-b-PLGA_{1720}, PEG_{750}-b-PLGA_{1890})$가 합성되었다. 분자량 1800의 poly(acrylic acid) 와 PEG-b-PLGA를 DMAP, DCC를 이용하여 에스테르화 반응을 통해 여러 가지 개수의 PEG-b-PLGA 가지를 갖는 다가지형 poly((PEG-b-PLGA)A-co-AA) 고분자가 성공적으로 합성되었고, 고분자의 구조와 분자량은 GPC와 $^1H-NMR$을 통해 분석, 확인하였다. 에스테르화 반응을 위해 투입된 PEG-b-PLGA 가지의 개수가 증가함에 따라 분석되어진 최종 고분자의 PEG-b-PLGA 개수와 약간의 차이를 보였는데 이는 PEG-b-PLGA의 벌크함이 증가하기 때문이다. PEG-b-PLGA 가지 개수가 증가함에 따라 전체 고분자 중 소수성인 PLGA가 차지하는 함량이 조금씩 증가하였는데, 그 결과로서 여러 가지 물리적 성질에 영향을 주었다. 즉 PEG-b-PLGA 가지 개수가 증가함에 따라, 또한 $poly(PEG_{550}-b-PLGA_{1410}-co-AA)$ 보다는 $poly(PEG_{550}-b-PLGA_{1720}-co-AA)$ 공중합체에서 졸-젤 전이 거동에서의 임계 젤 형성 농도 값이 감소하였으며, 임계 미셀 농도도 감소하였다. 이는 두 가지로 설명되어질 수 있는데, 첫 번째로 소수성이 증가함에 따라 더 낮은 농도에서 미셀 형성이 가능하기 때문이며, 두 번째로는 PEG-b-PLGA 가지 개수가 증가함에 따라 이미 공유결합으로 이루어진 구조가 미셀 형성의 구조와 흡사하여 더 낮은 농도에서도 효율적으로 미셀을 형성할 수 있기 때문이다. 또한 졸-젤 전이 온도는 레오미터에 의한 점도 변화로도 측정되었는데, 졸에서 낮은 점도를 보이다가 겔로 전이되면서 급격히 높은 점도로 변화되는 온도는 tube-tilting 방법으로 측정된 졸-젤 전이 온도와 거의 일치하였다. 온도에 따른 미셀 크기의 변화가 동적 광산란계로부터 측정되었는데, 처음 온도가 증가함에 따라 미셀들이 응집되면서 입자 크기가 증가하였다가, 온도가 더 증가하면서 미셀의 가장자리에 있는 PEG가 탈수화 되면서 미셀응집이 쪼개지면서 입자의 크기가 점점 감소하였다. 고분자 주쇄인 poly(acrylic acid)는 또한 pH의 변화에 따라 물리적 성질에 큰 영향을 주었는데 낮은 pH에서는 탈이온화된 상태에서 소수성이 증가함에 따라 졸-젤 전이온도가 감소하였으며, 임계 젤 형성 농도, 임계미셀 형성 농도, 미셀 크기도 감소하였다.
친수성인 PEG가 고분자 주쇄에 가깝게 위치한, 즉 첫 번째인 poly((PEG-b-PLGA)A) 공중합체의 뒤집힌 구조인 poly((PLGA-b-PEG)MA) 공중합체는 라디칼 중합과 원자전이 라디칼 중합 (ATRP, Atom Transfer Radical Polymerization)에 의해 합성되었다. 이를 위해 Poly(ethylene glycol)methacrylate (PEGMA)에 lactide와 glycolide를 공중합시킨 (PLGA-b-PEG)MA 거대 고분자를 합성하였고, (PLGA-b-PEG)MA와 PEGMA, acrylic acid를 공중합하여 poly((PLGA-b-PEG)MA) 공중합체를 합성하였다. poly((PLGA-b-PEG)MA) 공중합체의 경우에는 poly((PEG-b-PLGA)A)와 달리 온도 증가에 따라 젤-졸 전이를 보였는데, 이는 구조적으로 미셀들이 PEGMA를 통해 다른 미셀들과 다리 구조로 연결되어서 낮은 온도에서도 거대 미셀 응집 구조를 갖기 때문인 것으로 사료되어진다. poly((PLGA-b-PEG)MA) 공중합체에서 PEGMA 또는 AA 함량이 증가함에 따라 친수성이 증가하여 젤-졸전이 거동에서 졸 영역이 증가하였으며 임계 미셀 농도도 증가하였다. poly((PLGA-b-PEG)MA-co-PEGMA-co-AA) 공중합체는 pH의 변화에 민감하여 높은 pH에서 acrylic acid가 이온화하여 더 큰 미셀 사이즈가 측정되었고, 임계 미셀 농도도 증가하였다. 미셀 모양과 크기는 AFM으로도 관찰되었다.
