A whole body physiologically based pharmacokinetic model is applied to investigate absorption and distribution and the impact of physiologic conditions variation on pharmacokinetic of imatinib mesylate. The model has simulated previously published pharmacokinetic data of the drug in case of intravenous (i.v.) dose and oral dose. Oral dose absorption kinetics has been modeled by adopting Advanced Compartmental Absorption and Transit (ACAT) model in gut section. Tissue:plasma partition coefficients of drug in i.v. dose case are also used in oral dose case. Sensitivity analysis of the whole body PBPK model is done by taking parameters that are commonly subject to variation among human. Adipose tissue drug concentration has been found high compared to other tissues concentration and it act as storage organ for the drug. Variation in metabolism in liver, body weight, and blood:plasma partition coefficient are found to be important factors affecting plasma concentration profile in human body.
High-throughput screening과 결합된 복합적인 화학 연구에 의하면 다량의 약물 가능 물질이 제시된다. 약물 개발에 있어서는 이 약물들의 흡수, 배분, 대사, 배출, 독성(absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity : ADMET)을 예측하는 것이 필수불가결하다. ADME를 연구하기 위한 몇몇 약물 동력학 모델 중에서도 생리학에 기반한 동력학(physiologically based pharmacokinetic, PBPK)은 각 기관과 혈장에서 약물의 농도특성을 연구하는데 매우 유용하다. PBPK모델은 흡수 모델이나 약력학과 연결시킬 수 있다. 또한 PBPK 모델링은 기계적인 기본 틀을 제공함으로써, 약물동력학적 특징이 다양한 생리조건의 의해 받는 영향을 신체의 어느 부위에서라도 탐구할 수 있도록 연구개선점을 제시할 수 있다.
PBPK모델은 조직 부피, 혈류속도나 약물의 특정 변수(지질친화도, 조직과 플라즈마의 분배변수 등)에 생리학적인 값을 이용한다. 이런 모델을 초기 신약개발단계나 제한된 실험 조건에 적용하기 위해서는, 약물에 특성화된 입력 변수들을 추정할 수 있도록 하는 신속한 방법이 필요이다. 기계적인 공식은 중요 변수, 예를 들어 각 조직에서 조직체와 혈장의 분배계수 $(P_{t:p})$ 과 같은 변수를 추정하도록 개발되어 있다. 비용과 시간의 소모 때문에 생체 내, 생체 밖, 또는 경험적인 정량적 구조특성 관계(quantitative structure-property relationship, QSPR)에 의해 불가능했던 초기신약개발 단계와 제한된 실험 조건에서 PBPK 모델을 개발하는 것이 가능하게 한다.
이 연구의 목적은 ADME 특성과 생리학적 조건이 혈장에서 imatinib mesylate의 농도에 미치는 영향을 조사하는 것이다. 그러기 위해서 전신에 대한 PBPK 모델을 세웠다. Imatinib mesylate은 타이로신 키나아제의 일종으로 만성골수성백혈병의 치료에 이용된다. 이 약은 암세포에서 분자 병원성 질환을 표적으로 하며 부작용을 방지하는 잠재력을 가지고 있다. 모델에서 기계적 공식은 $P_{t:p} $ 를 계산하는 데에 이용되었다. 약물의 기타 특성변수들은 문헌이나 QSPR을 참조하여 얻었으며, 생리학적 변수는 국제 방사선 보호 위원회 (International Commission on Radiation Protection, ICRP)의 출판물을 참고했다.
PBPK 모델은 특정 기관들을 나타내는 11개의 구획과 기타 부수기관들로 구성된 나타내는 1개의 구획으로 구성되어 있으며 $Jacobian^{\cireledR}$ 이라는 프로그램을 이용하여 전산모사하였다. 이 프로그램을 이용하면 모델 개발을 쉽게 할 수 있고, 공식의 불연속성이나 상이한 solver 선택 옵션 및 기타 기능들을 용이하게 사용할 수 있다. 이 모델을 이용해서 약물의 정맥주사와 경구복용의 경우에 관해서 각각 시뮬레이션을 했다. 경구복용의 경우 PBPK모델의 장 부분에 대해서는 “진보된 구획별 흡수 및 전달 (advanced compartmental absorption and transit, ACAT) 모델”을 이용했다. ACAT 모델은 장 세포에서 CYP3A4의 대사 작용과 P-glycoprotein에 의한 유출을 포함한다.
전신 PBPK 모델에 관한 연구는 약물의 혈액주입의 경우에 대해 먼저 시작하였다. 우선 모델로부터 도출된 예측치는 실험결과와 꽤 잘 맞았다. 뇌에서의 농도는 실험결과와 맞추기 위해서 뇌의 $P_{t:p}$ 을 조정함으로써 수정되었다. 실험결과와 모델예측을 더 잘 맞추기 위해 다음 변수들의 최적화를 수행하였다; 심장에서 유출량, 혈액:혈장 분배 계수(B:P), 혈장에서 미결합 약물의 비율($P_t$), 몇몇 조직에서 $P_{t:p}$. 각 기관마다 $P_{t:p}$ 가 주어지는데, 이중에서 중요한 $P_{t:p}$ 만을 민감도 분석을 통해 선별한 다음 최적화를 수행하였다. 그러나 이 최적화 결과는 실패적이었다. 그래서 반기계적 공식(semi-mechanistic equations)으로부터 얻어진 값들과 비교하여 $P_{t:p}$ 값을 검증하였다. 지방 조직의 $P_{t:p}$ 가 큰 차이를 보였다. 그래서 그 변수에 대해 최적화를 하였고 그 예측결과는 실험데이터에 잘 부합했다. 경구복용의 모델은 장 부분을 본뜨도록 ACAT를 적용하여 모델을 변형하였다. 정맥주사 모델에서 최적화된 $P_{t:p}$ 값들을 경구복용모델에 이용했고 흡수속도상수와 간 효소에 대한 Michaelis-Menten 속도 상수는 실험결과에 맞추어 최적화했다.
기계적 공식의 적용을 통해 예측한 결과는 실험데이터와 잘 부합했다. ACAT모델을 적용한 PBPK모델은 실험결과를 성공적으로 맞추었으며, 모델에서 계산된 $P_{t:p}$ 를 이용하는 것이 타당함을 보여주었다.
다양한 기관에서 농도 프로파일을 예측하는 것은 지방조직이 인체 내에 imatinib mesylate을 분배하는데 저장소 역할을 하는 기관이라는 것을 알려준다. 전신의 PBPK 모델의 민감도 분석은, 혈장 농도에 생리학적 조건의 다양성이 미치는 영향을 밝혀내는데 중요하다. 이 분석으로부터 $P_{t:p}$ 이 인체에서 약물ADME에 미미한 영향을 끼친다는 것을 발견했다. 만성골수성백혈병 환자에게서는 낮은 값을 보이는 B:P는 농도 특성에 큰 영향을 미칠 것이다. 장의 CYP3A4와 P-gp는 ADME에 무시할 만한 영향을 줄 것이다. 간에서의 대사작용은 다른 모든 요인보다 중요하다고 여겨진다.
체중, 신체구성, 간장과 신장의 기능, 유전형질, 식습관 같은 생리학적 조건은 환자와 건강한 사람의 그룹에서 사람마다 다르게 나타난다. 본 연구에서 개발된 전신의 PBPK모델은 약물동력학 특성의 이런 차이를 연구하는데 이용될 수 있다. 또한 이 모델을 이용하면 약물간의 상호작용을 규명하는 기계적 모델의 구성을 가능하게 한다.
