As the number of protein sequences with unknown function increases, assigning accurate function to unknown protein becomes increasingly an important issue. Protein function is often encoded in a small number of residues located in binding pocket, and there have been many attempts to predict the function using the binding site. Here, I developed a binding site comparison method which can easily identify spatially matched residues between binding sites. Using clique detection algorithm, the new method finds the matched residues of maximum size, and then these matched residues are scored in a way similar to sequence alignment scoring. In addition, the significance of matched score is estimated from the empirical random score distribution. Results of benchmark test suggest that the method successfully detects functionally related binding sites. Furthermore, conserved residues and subfamily-specific residues in the functional family can be identified. In addition, we investigated systematic relationship between binding sites and functions using the binding site comparison method. Result showed that proteins with similar binding site largely perform similar function.
약품 개발 과정에 있어서 기존에 고수되어왔던 single-target 을 목표로 하는 전략의 문제점을 극복하기 위해 multi-target을 목표로 하는 전략이 제시되었다. 이 같은 Multi-target 전략과 컴퓨터 상에서의 screening 을 위한 초기 단계로서, machine learning 기술을 이용하여multi-binding과 specific-binding 리간드 사이를 잘 구분할 수 있는 모델을 만들려고 하였다. 이를 위해, Protein Data Bank (PDB) 에 있는 단백질과 리간드의 complex 정보를 이용하여 Multi-binding과 specific-binding리간드를 정의하였고 이렇게 정의된 리간드들은 분자 설명자(molecular descriptor)를 이용하여 벡터의 형태로 전환되었다. Multi-binding 성질이 multi-target drug이 되기 위한 기본적인 특성이라는 가정 아래, 위의 두 리간드 데이터들을 분류하기 위한 모델(classifier)이 만들어졌다. 그 결과 두 데이터들이 높은 정확도로 분류 되는 것을 알 수 있었고 따라서 이 모델이 multi-target drug을 디자인하는 초기 단계에서 multi-binding 능력이 있는 후보 물질을 찾는데 쓰일 수 있을 것이라 생각된다. 반대로, multi-binding 능력이 있는 화합물을 약물 부작용의 원인으로 생각하고 이를 회피하는데 역시 사용할 수 있을 것이다. 또한 multi-binding 리간드들의 구조적인 분석을 통해 multi-binding 특성을 나타내는데 있어서 중요한 부분적인 구조들을 밝히는데 쓰일 수 있다.
