The Akt family of serine/threonine kinases promotes cell survival in part by phosphorylating and inhibiting death-inducing proteins. Here, I described a novel functional interaction between Akt and mammalian sterile20-like kinase 1(Mst1), a mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase (MAPKKKK). Akt decreased Mst1 activity in HEK293T cells by phosphorylating a consensus Akt site at Thr 120 of Mst1. Consistently, activation of the phosphoinositide 3-kinase (PI3K)/Akt pathway by EGF inhibited the activity of Mst1 in HEK293T cells. The functional interaction between Akt and Mst1 was also confirmed by Drosophila genetic analysis using gain-of-function and loss-of-function mutants of Hippo, the Drosophila orthologue of Mst1. These results provide the first direct connection between Akt and tumor-suppressor Mst1.
발암억제인자로 알려진 Mst1 단백질은 Fas/CD95 단백질이나 staurosporin과 같은 물질이 세포 사멸을 유발할 때 caspase에 의해 잘려지거나 또는 인산화되어 그 활성이 증가하게 된다. 하지만, 아직까지 Mst1의 생체 내에서의 직접적인 조절자는 확인된 바 없다. 그에 반해, 세린/트레오닌기를 직접 인산화시키는 인산화효소 중 하나인 Akt는 죽음을 일으키는 단백질들을 인산화시켜 억제함으로써, 세포의 성장을 촉진한다 현재까지, Akt가 인산화시켜서 억제하는 세포사멸 인자들에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 본 연구는 아직 알려지지 않은 Akt의 기질이 Mst1이라는 것과 동시에 Mst1의 활성을 조절하는 인자 중 하나가 Akt라는 것을 밝혔다. Akt는 Mst1의 120번 트레오닌기를 인산화시킴으로써 Mst의 활성을 억제하고,Akt의 윗단계 단백질인 PI3K (Phosphoinositid e 3-Kinase)를 활성화시키는 EGF (Epidermal Growth Factor)에 의해서도 억제된다. 이러한 Akt와 Mst의 관계는 초파리 유전학을 이용하였을 때에도 관찰되었다. 종합하면, PI3K/Akt의 신호 자극이 Mst1의 트레오닌 120번을 인산화시킴으로, Mst1의 세포사멸 기능을 억제한다. 이러한 결과는 Mst/WW45/Lats라는 새로운 발암억제유전자 신호 전달계와 세포성장을 유발하는 PI3K/Akt 신호 전달계를 처음으로 연결한 의미를 지닌다.
