In this thesis, we present a novel fabrication technology for micro needle array fabrication, which can be used in the medical application like transdermal drug delivery and blood analyte sampling.
To overcome geometric constraint, we developed an inclined LIGA process for the fabrication of micro needle array. In microneedle fabrication methods employed to date, researchers have used conventional silicon-based fabrication methods such as inductively coupled plasma etching and wet etching techniques. However, these processes are not sufficient for the fabrication of a longer needle shank and applications such as blood extraction from the skin surface. This process provides easier fabrication method than conventional silicon based fabrication process to make sharp, robust and HAR(High Aspect Ratio) out-of-plane micro needle array structure. Using a deep x-ray, high-aspect-ratio (HAR) 3D microstructures can be fabricated. The fabrication process consists of a vertical deep x-ray exposure and a successive inclined deep x-ray exposure. The first vertical exposure makes a triangular column array with a needle conduit through a deep x-ray mask having a triangular and hollow circle shape pattern. The column array is shaped into the microneedle array by the second inclined exposure without additional mask alignment. Changing the inclined angle and the gap between the mask and polymethylmet-acrylate (positive photoresist) substrate, different types of microneedle arrays are fabricated.
We also investigated a novel fabrication method for 3D micro HAR (High Aspect Ratio) structure, the out-of-plane type microneedles which have various shapes at the shanks. The structures are formed by the commonly masked area of the PMMA during three time deep X-ray exposures, which are exposed to the perpendicular direction of the individual face of a cube shape PMMA(5m㎥). By the pre-formed PMMA window after first exposure, successive exposures are self-aligned with deep X-ray mask. The fabricated microneedles have 60:1 aspect ratio hole, sharp'tip, 3D shape shank, and all-in-one shape with base structure. The fabricated microneedle fulfills the structural requirements for painless drug delivery and blood extraction including a 3D sharp tapered tip, HAR shanks, small invasive surface area and an out-of-plane-type structure.
To applying at transdermal drug delivery and blood analyte sampling, we demonstrate the function of the fabricated micro needle array through the test of penetrating the upper part of human's hand skin to extract blood analyte. The skin penetration test shows that fabricated micro needle .array has sufficient mechanical strength, height and sharpness to penetrate human skin's epidermis layer without pain and needle tip break. Through the inclined LIGA process, the PMMA(PolyMethylMetaAcrylic) and PLLA(poly-L-lactide) micro needle array can be used as a mass production mold base for nickel electroplating and PDMS process; on the other hand, silicon based microneedle array is used in itself.
본 논문은 혈액 체취와 약물 전달을 위한 미세바늘 제작에 관한 연구 내용을 기술하였다. 무통증으로 약물을 전달하기 위해서는 피부 표피만을 관통할 수 있는 미세 바늘이 필요하다. 피부의 표피에는 신경 세포가 존재하지 않으므로 고통을 느낄 수 없기 때문이다. 하지만 혈액 채취의 경우에는 진피층까지 바늘이 관통하여 모세 혈관으로 부터 혈액을 채취하여야 하므로 고통을 야기하게 된다. 다만 바늘의 직경이 미세하여 신경세포와의 접촉이 줄어들 경우 혈액 채취시의 고통을 줄일 수 있다. 이러한 이유로 바늘의 크기는 약물의 전달과 혈액의 채취등과 같이 사용법에 따라 변해야 한다. 또한, 피부를 관통 하기 위해 바늘의 끝은 충분히 날카로와야 하며 그 길이는 500μm 에서 1200μm까지 길고 직경은 최소화하여 150μm 이하로 제작되어야 한다.
이러한 형태의 미세바늘을 제작하기 위해 본 논문에서는 LIGA공정에 사용되는 X-ray노광법을 이용하였다. 부분적인 3차원 형상을 가지는 미세바늘의 제작은 전통적인 평면 노광법으로는 제작하기 어려우므로 경사 및 3면 노광법("CUBIC LIGA")을 이용하여 제작하였다. 경사노광 공정은 X-ray노광에 사용되는 마스크와 감광재를 고정한 채로 수직 및 경사노광의 노광 각도를 조합함으로써 부분적인 3차원 구조물을 제작할 수 있었다. 삼각형 형태의 마스크로 부터 형성된 기둥 구조물에 부가적인 정렬 과정없이 경사로 X-ray를 연속적으로 노광함으로써 날카로운 바늘 형상을 가지는 구조물을 제작할 수 있었다. 또한, 3면 노광법의 경우 세번의 연속적인 노광으로 자유로운 3차원 구조물을 제작할 수 있었다. LIGA공정과 경사노광 공정을 이용하면 기존 반도체 공정으로 제작하기 어려운 고종횡비의 구조물을 제작할 수 있을 뿐만 아니라 3차원 형상을 가지는 바늘의 끝부분을 쉽게 제작할 수 있다.
제작된 PMMA 미세 바늘은 LIGA공정의 특성을 이용하여 몰드로 제작되었다. 니켈 도금과 PDMS몰드 공정으로 제작된 미세 바늘은 "HOT-EMBOSSING" 공정에 의해 대량으로 제작될 수 있다. PMMA는 생체 적합성 물질이 아니지만 몰드공정에 의해 제작된 미세바늘은 PLLA재질로 제작됨으로 생체에 적합하다. 생체적합성 물질로 제작된 미세바늘로 피부관통 실험 및 강도 실험을 시행하여 의학적인 응용이 가능함을 보였다. 또한, 삽입 고통에 대한 블라인드 테스트와 실험용 쥐를 이용한 글루카곤의 전달에 관한 정성적 실험도 시행하였다.
결론적으로 경사노광공정과 hot-embossing공정으로 제작된 PLLA미세 바늘은 약물 전달 및 혈액 채취를 위한 도구로 사용될 수 있음을 본 논문에서 보여 주었다. 또한, 전통적인 반도체 제작공정이 아닌 경사 노광공정을 도입함으로써 다양한 미세 바늘의 제작이 가능하며 PLLA와 같은 생체 적합성 물질의 대량 반복 제작이 용이함을 본 논문을 통해 그 가능성을 실험하였다. 특히, 미세 바늘의 제작에 있어 고 종횡비의 구조의 평면형 미세 바늘의 제작, 날카로운 바늘 끝을 가지는 3차원 구조물의 제작과 이를 이용한 미세 바늘의 대량 제작 공정을 제시함으로써 미세 바늘 제작을 위한 또 다른 접근법을 제시하였다.
