Tetrahydrobiopterin $(BH_4)$ is an essential cofactor for several enzymes, including all three forms of nitric oxide synthases, phenylalanine-4-hydroxylase, tryptophan-5-hydroxylase, tyrosine-3-hydroxylase, and glyceryl-ether mono-oxygenase. Therefore, a proper level of $BH_4$ is necessary for controlling the level of phenylalanine and the production of nitric oxide, catecholamines, and serotonin. $BH_4$ deficiency has been shown to be closely associated with diverse neurological disorders, including pediatric neurotransmitter disorders, hyperphenylalaninemia, depression, autism, Parkinson’s disease, and dopamine-responsive dystonia (Segawa’s disease), to name a few. Sepiapterin reductase (SR) is an enzyme that catalyzes the final step of $BH_4$ biosynthesis. While the number of cases of neurological disorders resulting from deficiencies of other catalytic enzymes involved in $BH_4$ biosynthesis and metabolism has been accumulating, only a handful of cases of SR deficiency have been reported, and the role of SR in $BH_4$ biosynthesis in vivo has been poorly understood. Here, I report that the homeostasis of $BH_4$, dopamine, Norepinephrine, serotonin, and phenylalanine are greatly disturbed in $Spr^{-/-}$ mice, which exhibited dwarfism and impaired body movement. Oral supplementation of $BH_4$ and neurotransmitter precursors completely rescued dwarfism and phenylalanine metabolism. The biochemical and behavioral characteristics of $Spr^{-/-}$ mice share striking similarities with the symptoms observed in SR deficiency patients.
Tetrahydrobiopterin (BH4) 는 phenylalanine-4 hydroxylase, tryptophan-5-hydroxylase, tyrosine-3-hydroxylase, nitric oxide synthase와 glyceryl-ether monooxygenase와 같은 여러 대사관련 효소에 필수적인 조효소이다. $BH_4$ 의 공급이 원활하지 않을 경우 nitric oxide, catecholamines를 비롯한 neurotransmitters의 합성과 아미노산 수치 유지에 이상을 가져옴으로써 개체에 다발 면의 문제를 일으키게 된다. 이러한 $BH_4$ 의 결핍이 생체 내에 어떠한 영향을 미치는지를 연구하기 위하여 $BH_4$ 생합성 경로에서 마지막 단계에 작용하는 sepiapterin reductase를 제거한 생쥐를 만들었다. 돌연변이 생쥐($Spr^{-/-}$) 는 정상적으로 태어났으나 심각한 성장 장애를 보였으며, 청년기에 대부분 사망하였다. 이 생쥐는 비정상적인 운동능력을 보였으며 이는 증가한 turning time과 four limb akinesia에 의해 확인되었다. $Spr^{-/-}$ 생쥐에서 $BH_4$ 와 Igf-1이 상당히 감소하였으며 이로 인해 성장 장애가 발생하였음을 알 수 있다. $Spr^{-/-}$ 생쥐에서 dopamine의 감소하였으며 이는 비정상적 운동능력과 연관 지어볼 수 있다. $BH_4$ 와 신경전달 물질의 전구체를 $Spr^{-/-}$ 생쥐에 투여하였다. 투여된 생쥐는 정상적인 몸무게와 Igf-1 수치 및 phenylalanine 수치를 회복하였고, 회복된 생쥐는 수명이 연장되었고 생식능력이 있음을 확인하였다.
