Two-sequence and two-period (2 x 2) crossover design is the standard design used for the bioequivalence of test and reference drugs. In this thesis, average bioequivalence tests, sample size determination, and the missing data problem related to the 2 x 2 crossover design are handled, and the statistical methods used for different variance assumptions between the drugs are compared.
First, 2 x 2 crossover design is introduced, and the related statistical tests about the period, sequence, treatment, and carryover effects are explored in Chapter 1. Average bioequivalence is introduced, and the general properties of the average bioequivalence model for the standard 2 x 2 design, including Two One-Sided Test (TOST), Anderson and Hauck's test, and confidence interval approach, are reviewed in Chapter 2. As well as these, the power function of TOST and the appropriate sample size are examined.
Second, general missing data problems are reviewed. The missing data patterns including monotone and non-monotone, and the missing data mechanisms, including Missing Completely At Random (MCAR), Missing At Random (MAR), and Not Missing At Random (NMAR), are explored. Also, the general methodologies for missing data problems, including complete case, available case, weighting, imputation, and model based approaches, are reviewed in Chapter 3.
Third, the statistical procedures for analyzing the 2 x 2 crossover design in bioequivalence trials are discussed when some observations in the second period are missing . In a bioequivalence trial, it is not unusual to observe a patient either withdrawing from the trial for administrative reasons, or being dropped from the trial by the investigator because of one or more protocol violations (such as poor drug compliance, unauthorized use of concomitant medication, etc). Sometimes, a patient is dropped because of adverse experiences or unsatisfactory therapeutic responses. For these and other reasons, values at one or both periods of the crossover design can be missing. The mechanism for this missing data is MAR, and a statistical method that can be used in these occasions is proposed. Through a simulation study, four methods including No Missing (NM), TOST with Complete Case (TOST ), Anderson and Hauck's Test with Complete Case (AHT), and the proposed Modified TOST (MTOST) are compared. The proposed MTOST sustains its given significance level well compared to other methods and presents more powerful behavior than TOST and AHT.
Recently, in its 2001 "Guidance for Industry", the US Food and Drug Administration (FDA) recommended that the population and individual bioequivalence should be assessed to address the prescribability and switchability between brand name drugs and their new formulations or generic copies. The statistical problems associated with the current US FDA testing methods for population bioequivalences in the assumption of different variances between the test and reference drugs in the 2 x 2 crossover design are shown. To evaluate alternative methods, Lee, Shao, and Chow's extended modified large sample method, Chow, Shao, and Wang's normal approximation method, and McNally, Iyer, and Mathew's generalized p-value method are compared using Monte-Carlo simulations, and then the appropriate method is proposed.
2 × 2 교차설계는 오리지날 제제와 생동성 제제의 생물학적동등성(이하 생동성) 평가를 위해서 사용되는 가장 표준적인 방법이다. 생물학적으로 동등하다는 것은 비슷한 조건 아래에서 서로 다른 제제를 같은 용량 사람에게 투여했을 경우 각 제제의 흡수의 속도와 양(생체이용률)이 유의한 차이를 보이지 않는 경우를 말한다. 2 × 2 교차설계에서는 대상 피험자가 기간 1과 기간 2에 걸쳐서 오리지날 제제와 생동성 제제를 교차하여 복용한다. 이러한 교차설계는 평행설계에 비해서 더 효율적이기 때문에 생동성 평가에서 자주 사용된다. 본 논문에서는 이러한 2 × 2 교차설계와 관련된 평균 생동성 평가 방법들과 표본 수의 크기 결정, 그리고 결측치가 발생했을 때의 대응 방법을 제안하고 제제 간 분산이 다른 경우에는 어떠한 방법을 사용할 수 있는지를 살펴보고자 한다.
1장에서는 2 × 2 교차설계에 대한 소개와 기본 모델, 그리고 기간효과, 순서효과, 제제효과, 이월효과 등의 고정효과에 대한 통계적 검정 방법들을 살펴본다.
2장에서는 생동성에 대한 기본적인 소개를 하고 생동성 평가에서 사용되는 로그 변환, 두 번의 단측 검정(TOST)과 Anderson과 Hauck의 생동성 검정 그리고 신뢰구간 방법을 소개한다. 그리고 생동성 평가에서 중요한 고려 사항인 표본수의 결정에 대한 이론을 살펴본다. 이들 이론에 비추어 현재 FDA에서 채택하고 있는 표본수인 24명은 적당한 것으로 판단할 수 있다.
현재 프로토콜의 위반이라든지 피험자의 사정 등 여러 가지 사유로 인해서 피험자에 대한 결측치가 발생할 경우에 이에 대한 처리 방안이라든지 통계적 방법론이 미흡한 실정이다. 그래서 본 연구에서는 불완전한 자료를 가지는 경우에 평균 생동성을 평가하는 통계적 방법론에 대해서 연구한다. 그러기 위해서 3장에서는 결측치가 발생했을 때에 이를 다루는 일반적인 방법론들을 고찰한다. 먼저 불완전한 자료의 유형을 살펴보고 이러한 결측이 발생하게 되는 과정인 MCAR, MAR, 그리고 NMAR을 살펴본다. 그리고 불완전한 자료에 대한 대응 방법으로 불완전한 자료를 버리고 분석하는 CC 방법, 이용 가능한 자료를 모두 이용하는 방법, 가중치 방법, 대체법, 그리고 우도 함수에 바탕을 두는 최대 우도 추정 등의 모델에 기초한 방법들을 살펴본다.
4장에서는 2 × 2 교차설계에서 기간 2에 누락(dropout) 등의 결측이 발생해서 자료가 불완전하게 된 경우에 대한 방법론을 제안한다. 먼저 결측 발생 과정은 MAR이라고 가정한다. MAR은 기간 2에 결측이 되는 사건이 기간 1의 값에 의존한다는 가정으로 생물학적 실험에서는 결측 과정이 반응값에 완전히 독립이라는 MCAR이라는 가정은 너무 제한적이다. Patel(1985)에서는 2 × 2 임상 시험에서 기간 2에 결측치가 발생한 경우에 최대 우도 추정을 사용하였지만 기본 가정이 MCAR이었기 때문에 제한적이라 할 수 있다. 이러한 MAR 가정과 결측 모수와 반응 모수가 분리(distinct)된다는 가정 하에서 최대 우도 추정 방법을 사용해서 평균 생동성 모수들에 대한 통계량들을 도출한다. 그리고 추정량의 근사 분산 행렬을 구하기 위해서 기대 정보 행렬이 아닌 관측 정보 행렬을 사용하도록 제시한다. 제안된 방법은 생동성 평가에서 적용할 수 있는 분석적인 해를 제시하고 모의실험을 통해서 결측이 없는 자료에 TOST를 적용한 방법인 NM, 그리고 불완전한 자료를 제거하고 TOST와 Anderson and Hauck 방법을 적용시킨 TOST와 AHT 그리고 본 논문에서 제안된 방법인 MTOST 방법을 비교한다. 모의실험 결과에서 MTOST 방법은 주어진 유의수준을 잘 유지하면서 다른 방법에 비해서 검정력이 가장 높다는 것을 확인할 수 있다.
최근 미국을 위시한 선진국에서는 제제간의 생동성을 판단하는 기준이 생체이용률의 평균치를 비교하는 시험에서 분산까지 같이 고려하는 기준으로 바뀌고 있다. 처방성과 교차사용성을 의미하는 모집단과 개인 생동성이 바로 그것이다. 5장에서는 제제간의 분산이 다르다는 가정 하에서 사용되는 모집단 생동성 평가를 위해서 현재 미국 FDA에서 사용되고 있는 방법의 통계적 문제점을 지적하고 이에 대한 대안으로 Lee, Shao & Chow의 Extended Modified Large Sample 방법, Chow, Shao & Wang의 정규 분포 근사 방법, 그리고 McNally, Iyer & Mathew의 일반화 p 검정 방법을 모의실험을 통해 비교한다. 현재 국내에서는 모집단 생동성을 사용하고 있지 않으며 앞으로 도입해야만 하는 시점에서 이러한 비교연구는 의미가 있다고 할 수 있다. 모의실험에서 Lee, Shao & Chow의 EMLS 방법이 가장 적절한 것으로 제안된다.
마지막으로 6장에서는 연구의 결론을 요약하고 앞으로의 미래 연구 방향을 제시한다.
