New synthetic routes toward several classes of amino alcohols, such as 1, 2-amino alcohols, α-hydroxy-β-amino acids, and polyhydroxylated amino alcohols have been developed based on conceptually novel disconnections. The synthetic routes involve starting materials which are commercially available or easily obtainable via asymmetric catalysis.
Various 1, 2-amino alcohols were obtained through direct condensation of alkoxymethyl lithium reagent and activated imines formed in situ from alpha-amidoalkyl phenylsulfones. The synthesis of chiral 1, 2-amino alcohols was achieved through the use of [(dimethylphenylsilyl)methyl] magnesium chloride reagent, an alternative reagent of alkoxymethyl lithium easily convertible to the corresponding alcohols. By highly diastereoselective addition of Grignard reagents to tert-butanesulfinimines, several 1, 2-amino alcohols were obtained with high stereoselectivity and good yield (up to 98 % ee).
Starting from chiral allylic alcohols, α-hydroxy-β-amino acids were synthesized in only 4 steps with high stereoselectivity (> 45 % yield, > 95 % ee). Chiral allylic alcohols were prepared through asymmetric catalysis involving cheap chiral catalysts. The resulting α -hydroxy-β-amino acid 26a was converted to the unnatural enantiomer of Taxol side chain in good yield without loss of enantiopurity. This route provides both syn- and anti- α-hydroxy-β-amino acids in good yields with high enantioselectivity.
To develop practical and versatile way for the synthesis of polyhydroxylated amino alcohols, Claisen rearrangement of allylic esters of amino acid derivatives such as 38 was studied. Starting from chiral propargyl alcohol 45 Claisen rearrangement, selective epoxidation-regioselective ring opening, and Flemming-Tamao oxidation was successively applied efficiently to provide arabino-phytosphingosine, which is one of the simplest polyhydroxylated amino alcohols.
1, 2-아미노 알코올, α-하이드록시- β-아미노 산, 폴리하이드록시 아미노 알코올과 같은 다양한 종류의 아미노 알코올의 새로운 합성법들이 개발되었다. 이들 새로운 합성법은, 기존 방법과는 다른 발상의 접근법을 채택하고 있으며, 쉽게 구할 수 있는 출발 물질을 사용하여 아미노 알코올들을 합성하였다. α -아미도알킬 페닐술폰으로부터 반응 도중에 만들어지는 활성화된 이민과 알콕시메틸 리튬 시약의 직접적인 부가반응을 통하여, 다양한 1, 2-아미노 알코올이 얻어졌다. 이 반응은 사용되는 α-아미도알킬 페닐술폰의 종류에 상관없이 매우 효과적이어서, 전자가 풍부하거나, 전자가 부족한 방향족 아미노 알코올, 알리파틱 아미노 알코올, 심지어는 α,β-불포화 아미노 알코올을 합성하는 데에도 이용될 수 있다.
키랄 1, 2-아미노 알코올의 합성은 [(디메틸페닐실릴)메틸] 마그네슘 클로라이드 시약을 사용하여서 이루어 졌다. 이 시약은 알콕시메틸 리튬 시약의 대체물이며, 결과물은 해당 알코올로 쉽게 전환될 수 있다. 이 그리그냐드 시약을 tert-부탄술핀이민에 입체 선택적으로 첨가하여 다양한 1, 2-아미노 알코올을 높은 입체 선택성과 좋은 수율로 얻을 수 있었다. 이 합성법은 아민과 하이드록시 그룹에 직접적으로 연결되어 있는 탄소 원자간의 탄소-탄소 결합 반응을 수반하기 때문에, 1, 2-아미노 알코올을 합성하는 가장 직접적이고 효율적인 방법이다.
키랄 알릴 알코올로부터 출발하여, 단 4 단계를 거쳐서, α-하이드록시-β-아미노 산이 높은 입체 선택성과 좋은 수율로 얻어졌다 (> 45 % 수율, > 95 % ee). 키랄 알릴 알코올은 매우 저렴한 촉매를 사용하는 비대칭 촉매 반응으로부터 얻어졌다. 출발 물질의 입체 순도는 생성물인 α-하이드록시-β-아미노 산의 입체 순도에 그대로 반영된다. 결과적으로 얻어진 α-하이드록시-β-아미노 산 26a는 택솔 곁가지의 절대 입체 이성질체로 높은 수율로 변환되었다. 이 과정에서 입체 순도의 손실은 일어나지 않았다. 이 합성법으로 syn-과 anti- α-하이드록시-β-아미노 산 모두를 좋은 수율과 입체 순도로 합성하였다.
폴리하이드록시 아미노 알코올을 효율적으로 합성하는 방법을 개발하기 위하여, 아미노 산에서 유도된 38과 같은 알릴 에스테르의 클라이젠 전위반응을 연구하였다. 알키닐 아연 시약을 비대칭적으로 알데히드에 첨가하여 얻어진, 45와 같은 프로파질 알코올로부터, 부분적 환원 반응, 클라이젠 전위반응, 선택적 에폭사이드 형성-개열 반응, 그리고 Flemming-Tamao 산화 반응을 통하여, 가장 단순한 폴리하이드록시 아미노 알코올중의 하나인 아라비노-파이토스핑고신을 합성하였다.
이상의 결과로부터, 새로 개발된 아미노 알코올의 합성법이 효율적이라는 결론을 내릴 수 있다. 출발 물질들을 비대칭 촉매 반응으로 저렴하게 만들 수 있기 때문에, 이 합성법들은 실용적이다. 또한, 새로운 접근법 덕분에, 기존 합성법들에 나타나는 자리 선택성과 관련된 문제와, 적용 기질의 범위가 좁다는 문제를 극복할 수 있다. 또한 매우 입체 선택적이고, 때로는 입체 특이적인 반응의 사용으로, 최종 아미노 알코올의 입체 화학이 명료하게 결정되었다. 결론적으로, 다양한 종류의 아미노 알코올에 대한 새롭고 효율적인 합성방법이 개발되었다.
