The key points in the synthesis of modhephene-derivatives are how to construct propellane skeleton and how to introduce three consecutive quaternary carbon centers. First, for synthesis of optically pure modhephene-derivatives, a quaternary carbon center at α-position of β-ketoester 128 was enantioselectively introduced via asymmetric Michael addition reaction using optically pure chiral β-enaminoester 129. Secondly, core skeleton of modhephene- derivatives was constructed through a tandem radical reaction sequence, which involved the rearrangement, as the key step in the total synthesis of modhephene-derivatives. Dienyne 137, prepared from b-keto ester 128, undergo tributyltin mediated radical reaction to form tricyclo[4.3.3] propellane 138. Finally, tricylco[3.3.3] propellane structure was generated via ring contraction reaction using Lewis acid catalyzed rearrangement of α, β-epoxy ketones 173, 174 in synthesis of acetoxymodhephenes. Through manipulation of functional group, syntheses of modhephene-derivatives were completed.
The readily available epoxysulfone 326 provides controlled access to both the oxetanose 327 and deoxyfuranose 328 ring systems via either formal exo or endo ring opening of the derived carbanion, respectively. The mode of ring opening in these compounds is controlled by the choice of reagent, as the use of organolithium bases (with a Lewis acid promoter) effects exo ring opening of the epoxide, while the use of organomagnesium bases affords the product of formal endo ring opening. The anomeric sulfone functionality present in oxetane ring of these cyclization can also be used to further functionalize these compounds. This strategy is currently being employed in a synthesis of the antiviral oxetanocin A.
모데핀류를 합성하기위해서 광학적으로 순수한 키랄 베타엔아미노에스터 129를 이용한 비대칭 마이클 첨가반응을 통하여 베타키토에스터 128의 알파 위치에 입체선택적으로 4차 탄소를 도입하였다. 130의 %ee값은 광학적으로 순수한 술폭시민을 이용한 반응속도 분리법을 통해서 증가시켰고, 부가적인 반응없이 직접적으로 합성중간체인 133으로 바꿀 수 있었다. 133의 작용기를 변형하여 얻은137로부터 연속적인 자유 라디칼 고리화 반응을 이용하여 한번에 tricyclo[4.3.3]propellane 138을 만들었다. 중요한 중간체인 141은 고리화된 138을 산화반응과 그것을 통해서 얻어진 삼차알코올 140의 제거반응을 통해서 얻었다. (-)-모데핀을 합성할 때, 메틸기는Et2AlCN을 이용하여 141a에 1,4-첨가반응으로 얻어진 163을 통해서 도입되었다. tricyclo[3.3.3]propellane은 165의 가오존분해를 통해서 얻어진 다이알데하이드의 알돌 반응으로부터 얻어졌다. 아세톡시모데핀들의 합성에서 tricylco[3.3.3] propellane구조는 알파 에폭시 키톤 173과 베타 에폭시 키톤 174각각의 루이스 산 촉매하에서 자리옮김반응을 이용한 고리축소반응으로부터 구축되어졌다. 작용기들의 조작을 통해서 모데핀류들의 합성이 완성되었다.
쉽게 얻을 수 있는 에폭시술폰 326은 형성된 카보 음이온이 외향 고리 열림과 내향 고리 열림을 통해서 각각 옥시타노스 327과 디옥시푸라노스 328고리 시스템으로의 접근을 조절한다. 이런 화합물에서 고리 열림의 방식은 시약의 선택에의해서 조절된다. 즉, 촉진제로 루이스 산이 포함된 유기리튬 염기들을 사용할 경우 에폭사이드의 외향 고리 열림에 영향을 주고 유기마그네슘 염기들의 사용은 내향 고리 열림 생성물들을 만든다. 비록 이러한 고리화반응에서 얻어진 옥시탄 고리의 아노머릭 술폰작용기가 산조건하에서 다른 작용기로 바뀌지않았더라도, 다른 조건에서 다른 작용기로 바꿀 수 있는 방법이 있을 것이다. 이러한 전략은 현재 항바이러스 옥시타노신 A 합성에서 수행되고있다.
