During developmental processes, cells undergo dramatic physiological changes by regulating various signal transduction pathways, which result in the determination of cell fates among proliferation, differentiation and cell death. Among various signaling pathways involved in these processes, MAP kinase (MAPK) pathways play critical roles particularly at the initiation step of cell fate determination. A family of MAPK pathways is composed of 4 subgroups, the ERK-MAPK, the JNK-MAPK, the p38-MAPK and the ERK5 signaling cascades. In Drosophila, the ERK-MAPK pathway regulates normal development of eye and wing, and the JNK-MAPK pathway is involved in the regulation of apoptosis and other developmental processes including dorsal and thorax closure processes. To further elucidate details behind the MAPK pathway-dependent Drosophila development, first, I have characterized Drosophila DLK as a novel component of the JNK-MAPK pathway. Drosophila DLK genetically interacted with the components of the JNK-MAPK pathway and strongly induced JNK-MAPK activation in eyes, which resulted in a highly increased apoptotic cell death. Next, I conducted genetic analyses for functional interactions between MAPK pathways and various signaling molecules including tensin and PTEN as representative signaling components for integrin- and PI3K-dependent signaling pathways, respectively. The JNK-MAPK pathway genetically interacted with tensin for proper attachment of dorsal and ventral wing surfaces during wing development. PTEN indirectly activated the ERK-MAPK pathway by inhibiting Akt activity, which blocks Raf activation during eye and wing development. Finally, using Drosophila as a model system, I have showed that properly myristylated HIV-1 protein Nef induced a caspase-dependent apoptosis by activating the JNK-MAPK pathway in a cell-autonomous manner. Collectively, these results support that two distinct MAPK pathways, the ERK-MAPK and the JNK-MAPK signaling cascades, are highly involved in the determination of cell fate by interacting with tensin, Nef, and PTEN.
발생과정동안 세포는 다양한 신호전달계를 조절함으로써 엄청난 생리적 변화를 겪게 되고, 그 결과로 세포의 운명이 분열, 분화, 세포사멸 중에서 결정되게 된다. 이러한 과정에 관여하는 여러 신호전달계중에서, MAP 키나이제 신호전달계는 특히 세포운명 결정의 초기 단계에서 매우 중요한 역할을 하고 있다. MAP 키나이제 신호전달계는 ERK-MAPK, JNK-MAPK, p38-MAPK, ERK5의 4개의 세부 신호계로 구성되어 있다. 초파리에서 ERK-MAPK 신호전달계는 눈과 날개의 정상적인 발생과정을 조절하며, JNK-MAPK 신호전달계는 세포사멸조절과 dorsal and thorax closure와 같은 발생 과정에 필요하다. MAP 키나아제 신호전달계에 의해 조절되는 발생과정에 대해 보다 자세히 밝혀내기 위해서, 나는 우선 초파리의 DLK 유전자를 찾아내고, 이것이 JNK-MAPK 신호전달계의 새로운 인자임을 밝혀내었다. 초파리의 DLK는 JNK-MAPK 신호전달계의 인자들과 유전적으로 상호작용을 하였으며, 초파리 눈에서 강한 JNK-MAPK 활성화를 유도하였고, 그 결과로 세포사멸이 크게 증가하였다. 다음으로 나는 MAP 키나아제 신호전달계와 다른 신호전달계인 integrin과 PI3 키나아제 신호전달계의 대표적인 인자인 tensin과 PTEN과의 기능적 상호작용에 대한 유전학적 연구를 수행하였다. JNK-MAPK 신호전달계는 날개 발생과정동안 등쪽과 배쪽의 날개면의 올바른 접합을 위해서 tensin과 유전학적으로 상호작용하였다. PTEN은 날개와 눈의 발생과정동안 Raf의 활성화를 저해하는 Akt의 활성을 억제함으로써 ERK-MAPK 신호전달계를 비간접적으로 활성화시켰다. 마지막으로, 초파리를 모델계로 사용하여, 나는 제대로 myristylation이 이루어진 HIV-1의 단백질인 Nef가 JNK-MAPK 신호전달계를 활성화시킴으로써 caspase에 의존적인 세포사멸을 세포자발적으로 일으킴을 확인하였다. 종합하면, 이러한 결과들은 두 개의 명확한 MAP 키나아제 신호전달계인 ERK-MAPK와 JNK-MAPK 신호전달계가 tensin, Nef, PTEN 등과 같은 다양한 신호인자들과 상호작용함으로써, 세포운명 결정과정에 매우 깊게 관련되어 있음을 제시한다.
