Insulin signaling pathway is an evolutionary conserved mechanism. In organisms ranging from yeast to mouse, mutations in insulin or insulin-like receptors extend life span but also cause glycogen or fat accumulation and dwarfism. To develop insulin sensitizer, a simple diabetic model is adapted. DAF-2 is the only member of the insulin receptor family in whole C.elegans genome and if there is a mutation, worms are arrested on dauer larval stage instead of growing to adulthood. A chemical genetics approach is adopted to identify a novel potential drug for diabetes. If a molecule activates the down stream protein of insulin signaling pathway, the molecule can make daf-2 mutant worms overcome dauer and also, would be a insulin sensitizer. Three compounds that rescued dauer arrest were primarily screened out of a collection of 1120 compounds of a TGBz library and also, those compounds have the activity of increasing glucose uptake in 3T3 adiphocytes. Further studies show that the molecular target of the compounds is GAPDH, Glyceraldehyde 3-phospate dehydrogenase, and they act as a insulin sensitizer by inhibiting GAPDH activity.
Insulin signaling pathway는 유전적으로 conserved 된 메커니즘으로, insulin receptor가 그 기능을 제대로 하지 않을 경우 많은 종에서 dwarfism이 나타나거나 fat과 glycogen의 축척을 가져오는 것으로 알려져 있다. 사람의 경우, 인슐린 리셉터에 문제가 생길 경우, insulin resistance로 비만과 type 2 diabetes를 초래하고, C.elegans의 경우, 유일한 insulin-like receptor인 DAF-2에 mutation이 일어나면, 성체로 자라지 못하고 larval stage에서 성장을 멈추게 된다. 그 단계를 dauer라고 부르는데, fat을 축척한 채, 온몸의 대사활동을 최소화 하는 상태이다. 이 daf-2 mutant worm를 당뇨병 모델로 이용하여, 망가진 Insulin receptor의 down stream을 activation 시켜 insulin resistant를 극복할 수 있는 drug를 개발하고자 시도하였다.
Daf-2 mutation에도 불구하고 dauer상태에 빠지지 않고 성장하도록 만드는 molecules을 스크리닝 하였으며, Chemical affinity matrix로 그들의 잠정적인 protein target들을 알아냈고, 그 타겟 프로테인들에 대한 RNA interference로 screened molecule들이 GAPDH의 역할을 inhibition함으로써 작용한다는 사실을 알게 되었다. 또한 이 molecule 들은 지방세포 (3T3 adipocyte)에서 glucose uptake 를 촉진함으로써 insulin sensitizer 로 작용할 수 있음을 확인하였다.
