PSD-95, an abundant key component of the postsynaptic density, is known to play key roles in the organization of postsynaptic signaling complexes. To better understand the functions of PSD-95, we performed yeast two-hybrid screen and identified the interaction of PSD-95 with MTMR2, a dual-specificity phosphatase for phospholipids and tyrosine-phosphorylated proteins. Mutations in the MTMR2 gene in human patients are responsible for the autosomal recessive Charcot-Marie-Tooth disease type 4B1 (CMT4B1), a severe hereditary motor and sensory neuropathy, which is predicted to be caused by the impaired development of Schwann cells that are ensheathing peripheral nerve fibers. Despite the critical role of MTMR2 in peripheral neuropathy, little is known about its function in central nervous system where it is highly expressed. MTMR2 interacts with the PSD-95 family proteins in various in vitro assays including yeast two-hybrid, pull down, coimmunoprecipitation and coclustering assays. In brain, MTMR2 forms a complex with selected members of the PSD-95 family including PSD-95, Chapsyn-110 and SAP102. In cultured neurons, MTMR2 partially distributes to synaptic sites, but is co-expressed to synaptic sites with PSD-95. These results suggest MTMR2 is targeted to synaptic sites by PSD-95 interaction and may regulate signaling pathways involved in synaptic development and function.
MTMR2 유전자에 돌연변이가 생길 경우 myelin이 부분적으로 형성되거나 혹은 demyelination을 유발하는데 이러한 결과로 인해 CMT4B1이라는 질병이 생성이 되고 이는 지각 신경과 운동 신경에 심각한 손상을 입힌다. MTMR2 유전자는 탈인산화 효소로서 myotubularin family에 속하는데 PSD-95와 상호 작용이 있음을 yeast-two hybrid screen로 발견하였다. PSD-95는 후시냅스의 핵심 단백질로서 다른 시냅스 단백질들과의 결합을 통해 여러 가지 기능을 담당하는 것으로 알려져 있다. 따라서 만약 MTMR2가 PSD-95와 상호 작용을 하는 것이 밝혀진다면 시냅스에서 MTMR2의 역할이 있을 것으로 기대된다. 그러므로 MTMR2가 PSD-95와 결합을 하는지를 알아보기 위해 다양한 in vitro, in vivo 실험들을 해보았는데, 이러한 실험들을 통해 MTMR2가 PDZ binding motif를 통해 PSD-95, Chapsyn-110, SAP102와 관계함을 알 수 있었다. 또한 MTMR2와 PSD-95와의 결합 여부를 COS 세포에서 co-clustering 실험으로도 알 수 있었다. 그리고 배양된 신경 세포에서는 MTMR2가 확산된 양태로 존재함에도 불구하고 PSD-95와 부분적으로 상호 작용함을 알 수 있었다. 또한 면역조직화학, in situ 교배 실험을 통해서 MTMR2가 대뇌 피질, 해마, 소뇌의 Purkinje 세포에 존재함을 알 수 있었다.
