Herpesvirus saimiri (HVS) is a member of the gamma subfamily of herpesviruses. HVS subgroup C strain 488(STP C488 oncoprotein)contains a divergent form of the STP gene along with an additional apparently unrelated open read frame in the left most position. Certain viruses modify STAT (especially STAT3) activity to increase the persistence, replication or oncogenic potential of the viruses. We now demonstrate that STP C488 activates STAT3-dependent transcription and STP C488 associates with STAT3. Point mutations that disrupted association with ras is not related to the STAT3-dependent transcriptional activity. STAT3 dependent transcriptional activity is not affected by MEKK 1-C and MEK-1. Expression of STP C488 with ERK activated the STAT3 dependent transcription up to 7-folds. Consistentent with an activation of signaling through ERK, STP C488 interacts with ERK1, 2 and STP C488 Recruits ERK1, 2 to the complex to bind with STAT3. Binding of STP C488 to ERK leads to activation of ERK serine/threonine kinase, and activated ERK triggers serine phosphorylation of STAT3, followed by STAT3 dependent transcriptional activation. ERK may represent an important mediators in the cellular signaling networks by STP C488.
허피스바이러스사이미리(HVS)는 감마 2 허피스 바이러스의 한 종류로서 주로 원숭이에 암을 일으키는 바이러스이다. 카포시육종허피스바이러스와는 상당히 높은 유사성을 가지고 있다. HVS는 별다른 증상 없이 자연적인 숙주의 T 림포싸이트에서 잠복한다. 바이러스들은 잠복, DNA 중합 반응, 발암 특성 등을 증가시키기 위해 세포내 단백질들을 그 바이러스에 맞게 조절하게 되는데, 그 대표적 단백질이 신호 전달에 밀접하게 작용하는 STAT3이다.
허피스바이러스사이미리가 발현하는 수많은 단백질 중에 STP C488은 암을 일으키는 기작에 직접적으로 관여하는 단백질 중의 하나이다. STAT3는 705번 타이로신과 727번 세린이 인산화되어 활성화된다. 활성화된 STAT3는 동동종이합체 또는 이종이합체 형태로 핵으로 이동 하여 STAT3와 관련된 여러가지 프로모터에 결합해 그 전사를 증가시킨다. 실험을 통해 STP C488이 STAT3 단백질과 상호 작용함을 밝혀내었다. 그리고 STP C488은 STAT3에 연관된 전사를 증가시켰다. 이 메커니즘에 RAS라는 세포내 단백질이 관여할 것이라고 예상되어져서 RAS와 결합하지 않는 STP C488 돌연변이를 가지고 STAT3와 결합을 알아보았다. STP C488 포인트 돌연변이는 STAT3 관련 전사증가에 어떠한 영향도 미치지 않는 것으로 보아서, STP C488에 의한 STAT3 관련 전사증가에 RAS와의 결합이 중요하지 않다는 것을 알 수 있다.
신호전달 단계상 RAS의 아래에 있는 여러 가지 인산화효소를 가지고 reporter assay를 수행해본 결과 STAT3 전사 증가에 ERK라는 세린 / 트레오닌 인산화효소가 관여할 것으로 생각되어진다. STP C488이 ERK와 상호작용 하였고, STP C488존재 하에 STAT3가 ERK와 결합을 이루는 즉 STP C488와 STAT3, ERK는 삼합체 구조를 이루었다.
결론적으로 STP C488은 ERK를 활성화시키고, 활성화된 ERK는 STAT3의 세린기의 인산화 상태를 증가시키는 방법으로 STAT3를 활성화시켜서 STAT3 의존 전사를 증가시킬 것으로 예상되어진다.
