Metastasis is the main cause of death in cancer patients. Active matrix metalloproteinases (MMPs) play a key role in tumor invasion. Many studied have tried to examine the role of peroxisome proliferator-activated receptor γ (PPARγ) in cancer. But it is still a debatable issue. Here, we report for the first time that ciglitazone induced pro-MMP-2 activation through induction of memebrane type 1-MMP (MT1-MMP) expression and increased the invasiveness of tumor in HT1080 cell but not the other PPARγ agonists of thiazolidinedione (TZD) class. Ciglitazone activated strongly PPAR_γ. But MMP-2 activation was not relevant to PPAR_γ activation. To investigate the mechanism of MMP-2 activation by ciglitazone, various antioxidants and signal inhibitors are pre-treated. So, we find that ciglitazone induced pro-MMP-2 activation by the sustained production of $H_2O_2$. And it was also regulated by ERK/NF-κB pathway.
$PPAR\gamma$ 은 핵수용체에 속하며 길항근이 있어야만 활성화되어 작용하게 되는 전사인사이다. 당뇨, 동맥경화 그리고 비만 등의 질병과 관련이 있는 것으로 알려져 있는데 지방세포의 분화와 면역세포 발현에 있어서는 아주 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그리고 암에서의 PPAR?의 역할도 많이 연구가 되고 있지만 아직은 구체적인 역할에 대해선 논란이 있다. 많은 논문에서 $PPAR\gamma$ 의 길항제가 암의 세포예정사, 세포주기 정지 그리고 분화 등을 일으킨다고 보고하지만 $PPAR\gamma$ 이 암억제유전자가 아니고 $PPAR\gamma$ 길항제가 암을 더 일으킨다는 보고도 있다.
암의 전이는 암에 의한 사망의 중요한 원인이다. 이러한 암의 전이에 있어서 세포외 기질의 분해에 관여하는 것으로 알려진 MMP가 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. MMP의 발현의 증가 또는 활성에 의해 암의 전이정도가 증가하게 된다. 본 연구에서는 $PPAR\gamma$ 의 길항제와 MMP의 활성 조절에 대해 조사하였는데, 특이하게 TZD군에 속하는 $PPAR\gamma$ 길항제 중의 ciglitazone 만이 HT1080 세포에서 MMP-2를 활성화시키는 것을 보았다. 또한 MMP-2의 활성을 통해 세포-세포 상호작용, 세포-기질, 세포의 전이를 증가시키지만 세포의 이동성에는 영향을 끼치지 않았다. Ciglitazone의 본래 역할인 $PPAR\gamma$ 의 활성을 HT1080 세포에서 일으키지만 이것이 MMP-2 활성과는 아무 관련이 없었다. 대신 활성산소의 발생이 MMP-2 활성과 관련이 있는 것을 발견하였는데, 특히 지속적인 $H_2O_2$ 의 발생에 의한 것임을 알게 되었다. 또한 ERK와 NF-kB의 활성도 ciglitazone에 의한 MMP-2 활성과 관련이 있었다.
현재 $PPAR\gamma$ 의 길항제는 당뇨병치료제로서 연간 미국에서만 수백만명이 장기복용하고 있다. 하지만 아직 장기복용시의 부작용과 암에 있어서의 역할에 대해선 연구가 미흡한 시점이다. 본 연구는 $PPAR\gamma$ 의 길항제가 $PPAR\gamma$ 의 활성과는 관계없이 MMP-2를 활성화시켜 암의 전이정도를 증가시킬 수도 있음을 보였다. 따라서 질병 치료에 있어서 $PPAR\gamma$ 길항제 사용에 신중할 필요가 있음을 경고하면서, 암에 있어서의 PPAR?의 길항제를 비롯한 $PPAR\gamma$ 의 역할에 더 많은 실질적인 연구가 필요함을 보여주고 있다.
