Herpesvirus saimiri (HVS), a member of the γ -2 subgroup of herpesviruses, naturally infects squirrel monkeys (Saimiri sciureus) of South America. HVS persists in T lymphocytes of the natural host without any apparent disease, but infection of other species of New World primates results in fulminant lymphomas, lymphosarcomas, and leukemias of T cell origin. Tip of Herpesvirus saimiri associates with Lck and downregulates Lck signal transduction. Here we demonstrate that Tip targets a novel cellular lysosomal protein p80 that consists of an amino terminal WD repeat domain and a carboxyl terminal coiled-coil domain. p80 mRNA is ubiquitously expressed and its size is around 4kb. Interaction of Tip with p80 facilitated lysosomal vesicle formation and subsequent recruitment of Lck into the lysosomes for degradation. Consequently, Tip interactions with Lck and p80 results in downregulation of T cell receptor (TCR) and CD4 surface expression. Remarkably, these actions of Tip are functionally and genetically separable: the amino terminal p80 interaction is responsible for TCR downregulation and the carboxyl terminal Lck interaction is responsible for CD4 downregulation. Moreover, purification of the lipid rafts from Jurkat-T cells expressing Tip revealed that TCR, Lck and Tip proteins are associated with the lipid rafts, and recruits p80 protein into the lipid rafts. The detailed confocal microscopy using Tip mutants showed that Tip and p80 interaction is critical for TCR internalization. Thus, lymphotropic herpesvirus has evolved an elaborate mechanism to deregulate lymphocyte receptor expression to disarm host immune control.
헐피스 사이미리 바이러스는 감마 2 헐피스 바이러스 의 한 구성원으로, 자연적으로 다람쥐 원숭이에게 감염되는 바이러스이다. 헐피스 사이미리 바이러스는 인간에게 감염되는 카포시 육종 헐피스 바이러스와 매우 높은 연관성을 가지는 바이러스로써, 자연상의 주감염원인 다람쥐 원숭이이외의 다른 영장류에 감염될 경우, 이들 영장류들이 백혈병이나 림프암 등으로 사망하기 때문에, 이들 종양을 연구하기 위한 동물 모델 시스템으로 많이 사용되는 바이러스이다.
헐피스 사이미리 바이러스의 Tip 유전자는 T 세포내에서의 신호전달에 매우 중요한 역할을 하는 src 인산화 효소의 하나인, Lck와 결합하고 있으며, T 세포내에서 Lck의 신호전달을 저해한다. 이 연구에서는 프로테오믹스 방법을 응용하여 Tip 단백질과 결합하는 p80라는 새로운 단백질을 분리해 내었다. p80 단백질은 라이소좀에 위치하고 아미노말단에 반복 WD 모티프와 카르복실 말단에 코일드 코일 구조를 가진 단백질이다. 그리고 p80 유전자는 모든 세포내에서 발현되는 유전자로써, 초파리, 꼬마선충, 생쥐 등에도 유사 유전자가 존재하는 유전적으로 보존된 유전자이다. Tip단백질과 p80단백질의 결합은 거대 라이소좀 형성을 촉진시키며, 결국 Lck를 라이소좀으로 인도함으로써 Lck를 분해시킨다. 그리고 Tip 단백질과 p80단백질, Lck 단백질의 결합은 T 세포의 수용체와 CD4 수용체의 작용을 저해한다. 특히 Tip단백질의 아미노말단은 p80단백질과 결합하여 T 세포 수용체를 저해하는 역할을 하며, 카르복실 말단은 Lck와 결합함으로 CD4 수용체를 저해하여, Tip 단백질의 작용이 유전학적으로 그리고 기능적으로 분리가 가능하다는 것이다. Tip 단백질이 T 세포 수용체를 저해하는 장소는 세포막 래프트 지역이며, 이곳으로 p80를 유도해서 T 세포 수용체를 세포내부로 흡수되게 한다. 따라서, 면역세포에 감염되는 헐피스 바이러스가 면역세포의 면역 기능을 저해하기 위한 정교한 메커니즘을 발전시켰음을 알 수 있다.
