Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDEs) regulates physiological processes by degrading intracellular second messengers, adenosine-3’,5’-cyclic phosphate or guanosine-3’,5’-cyclic phosphate. The first crystal structure of PDE4D catalytic domain and it’s bound inhibitors, zardaverine and adenine, was determined. Zardaverine and adenine bind to a highly conserved pocket that includes the catalytic binding site pocket. More selective PDE4 inhibitors including rolipram, cilomilast and rofumilast have additional functional group that can utilize the remaining empty space for increased binding energy and selectivity. In the crystal structure, the catalyticd domain of PDE4D possesses an extensive dimerization interface containing residues that are highly conserved in PDE1, 3, 4, 8 and 9. Mutations of R358D or D322R among these interface residues prohibit dimerization of the PDE4D catalytic domain in solution.
Phosphodiesterase (PDE)는 cAMP 혹은 cGMP를 hydrolyze 시킴으로써 세포 내의 cAMP와 cGMP의 농도를 조절한다. PDE는 매우 다양한 superfamily로 나뉘어지고 현재까지는 12개의 superfamily가 밝혀졌으며 이들은 또 다시 각각의 subfamily들로 나뉘어진다. 이들 중에 우리가 관심을 갖고 target으로 잡은 것은 phosphodi-esterase 4D (PDE4D)이다. PDE4는 cAMP-specific한 것으로 천식, 만성 폐질환, 류마티스 관절염, Chron’s disease 등에 효능 있는 자가염증 병원체로써 그것의 구조가 밝혀져 신약 개발을 하게 된다면 이러한 다양한 질병들을 치료하는 데 많은 도움이 될 것이다. 이 논문에서는 PDE4D에서 cAMP의 hydrolysis가 일어나는 catalytic domain과 그것의 active site pocket의 구조가 inhibitor가 binding되어 있는 상태에서 밝혀졌다. Catalytic domain 중에서도 active site pocket에 분포되어 있는 아미노산 residue들은 PDE family 전체에 걸쳐 상당히 conserved 되어 있고 pocket의 안정된 구조 형성에 있어서 결정적인 역할을 하는 것으로 보인다.
또한 이 논문에서는 PDE4B2B의 구조를 통해 알려졌던 catalytic domain의 dimeri-zation site가 PDE4D-inhibitor complex에서는 다른 위치에 있음을 cross-linking 실험을 통하여 증명하였다.
이것은 첫 번째 PDE4D-inhibitor complex의 구조를 밝힌 것으로써 매스꺼움과 구토를 유발하는 기존에 있던 PDE4D의 약들과 달리 부작용이 적고 효능이 더 좋은 신약을 개발하는데 있어서 많은 도움이 되리라 생각한다.
