Selenium, an essential biological trace element, has been shown to reduce and prevent the incidence of cancer. Our previous studies have shown that selenite is involved in the chemoprevention of cancer and induction of apoptosis of cancer cells. In this study, we demonstrate that selenite also inhibits the invasion of tumor cells. Cancer cell invasion requires coordinated processes, such as changes in cell-cell and cell-matrix adhesion, degradation of the extracellular matrix, and cell migration. We found that selenite inhibited invasion of HT1080 human fibrosarcoma cells. Adhesion of HT1080 cells to the collagen matrix was also inhibited by treatment with selenite, but cell-cell interaction and cell motility were not affected with selenite. Moreover, selenite reduced expression of matrix metalloproteinase-2,-9 and urokinase type plasminogen activator, which are involved in matrix degradation, but increased a tissue inhibitor of metalloproteinase-1. This inhibitory effect of selenite on the proteases expressions was mediated by the suppression of transcription factors, NF-_κB and AP-1. However, selenate showed no remarkable effects on above all the steps of cancer cell invasion.
The relationship between selenium and signal molecules has not been well elucidated. It was found that physiological concentration of selenite, less than 3 μM, reduced ASK1 activity and induced of PI3-Kinase/Akt pathways in HT1080 cells. Duration of these signal molecules by selenite was much longer than that by growth factors and other stresses. The longer duration time of these signal molecules may be important to maintain normal functions against stresses. Selenite increased cell proliferation through upregulation of Bcl-2 expression, mitochondrial membrane potential, ATP generation and glucose uptake mediated by PI3-Kinase pathway. High concentration of $H_2O_2$ increased an apoptotic signal molecule, ASK1, which resulted in Bcl-2 downregulation, membrane potential disruption, decreasing ATP and glucose uptake, and activation of caspases. However, an antiapoptotic signal molecule, Akt, was also activated by $H_2O_2$ but duration of its activation was much shorter. Selenite blocked apoptosis induced by $H_2O_2$, which was related to blocking ASK1 and further stimulating PI3-Kinase/Akt activities. Selenite blocked mitochondrial membrane potential disruption by 400 μM $H_2O_2$. Selenite also blocked caspase-9 and -3 activities and apoptosis induced by 500 μM $H_2O_2$ even after mitochondrial membrane potential disruption. These observations demonstrate that selenite increases cell proliferation and maintains cell survival by activating the antiapoptotic signal and blocking the apoptotic signal.
셀레늄은 생체 필수 미량 원소로서, 암의 발생을 억제한다고 알려져 있다. 암세포 침윤은 세포-세포, 세포-기질간의 상호 작용, 세포외부 기질의 분해, 세포 이동의 변화를 필요로 한다. 셀레나이트는 사람의 섬유육종세포인 HT1080의 침윤 작용을 억제하였다. 셀레나이트는 HT1080가 콜라젠 기질과 결합하는 것을 방해했지만, 세포-세포 상호작용과 세포의 이동성에는 영향을 끼치지 않았다. 한편, 셀레나이트는 세포외 기질의 분해에 관여하는 matrix metalloproteinase-2, -9과 urokinase type plasminogen activator의 발현을 억제한 반면, tissue inhibitor of metalloproteinase-1의 발현은 증가시켰다. 이러한 셀레나이트의 단백 효소 억제효과는 NF-κB 와 AP-1 전사 인자들의 활성 억제에 기인한다. 한편 셀레네이트는 암세포 침윤에 관여하는 모든 단계에서 특별한 효과를 나타내지 않았다.
셀레늄과 신호 전달 물질간의 관계를 연구한 결과, HT1080 세포에서 셀레나이트는 3 μM 이하의 농도에서 ASK1의 활성을 억제하였고, 반면 PI3-K/Akt 경로를 활성화하였다. 셀레나이트에 의한 신호 전달물질의 억제 또는 활성화 지속 시간은 성장인자나 스트레스에 의한 것보다 훨씬 길었다. 셀레나이트는 Bcl-2의 발현, 미토콘드리아의 막전위, ATP 생성 및 포도당 흡수를 PI3-K 경로를 통해 증가시켰다. 높은 농도의 과산화수소는 세포 예정사를 유도하는데 중요한 ASK1의 활성을 증가시켰으며, 결과적으로 Bcl-2 발현억제, 미토콘드리아의 막전위 파괴, ATP 생성 억제와 포도당의 흡수 감소, caspase의 활성증가를 가져왔다. 한편 과산화수소는 세포 예정사를 억제하는 Akt의 활성 또한 증가시켰지만, 활성 지속시간이 ASK1에 비해 짧았다. 셀레나이트는 과산화수소가 유도하는 세포예정사를 억제하였으며, 이는 ASK1의 활성을 막고, PI3-K/Akt 활성을 증가 시킨 것에 기인한다. 셀레나이트는 400 μM 의 과산화수소에 의해 유도된 미토콘드리아 막 전위 파괴를 억제하였다. 또한 셀레나이트는 500 μM 의 과산화수소에 의해 유도된 미토콘드리아 막 전위 파괴에도 불구하고, caspase-9, -3의 활성을 억제함으로서 세포 예정사를 억제하였다. 이러한 결과들은 셀레나이트가 세포예정사 억제 신호를 활성화시키고, 세포 예정사 활성화 신호는 억제함으로서 세포의 성장과 세포 생존을 유지시킨다는 것을 설명한다.
