The goal of the research in this thesis is to synthesize novel amphiphilic biodegradable polymers for biomedical application and investigate their potential use as Drug Delivery Matrix.
Biomedical polymer is material which has appropriate property as well as biocompatibility. Recently, due to the remarkable advance in medical field various branches of new area has been developed. Thus, development of new polymer materials for biomedical application is attracting much interest. Polymer material is advantageous in the sense of its ease of processing and its versatility in the structure. Among the various application fields in biomedical area, polymer plays major role especially in the drug delivery system. Properties of the polymer used in the drug delivery system affect on the release behavior as well as protection of the drug in the whole system.
The polymers used in the drug delivery system can be divided into two big categories, that is biodegradable and non-biodegradable polymer. Biodegradable polymers degrade when it is applied to the human body and it is free from additional surgery to remove the material which has merit in patient compliance. Among the biodegradable polymers, aliphatic polyester is synthetic polymer which show excellent biocompatibility. Thus, many studies on the drug delivery system has dealt with aliphatic polyester and many studies are still on going. According to the previous studies, it is desirable to introduce hydrophilic moity, especially poly(ethylene glycol), to obtain amphiphilic property which shows improve in the drug delivery pattern and stability of the delivery matrix.
This consideration motivated us to prepare novel graft structured amphiphilic biodegradable polymer by the ring opening polymerization and apply to the drug delivery system.
In this work, polyethylene glycol grafted poly(L-lactide) (PLLA-g-PEG) (in Chapter II) and poly($\varepsilon$-caprolactone) (PCL-g-PEG) (in Chapter III) has prepared. Newly synthesized graft copolymer showed hydrophilic character at the surface of the material. Additionally, versatile properties can be obtained by changing graft frequency and length compared to that of corresponding homopolymers. Synthetic method provided in this thesis contributes to the new one-pot synthetic approach to prepare graft structured polymer.
In Chapter IV, polymer blends based on the homopolymer which is PCL and novel graft copolymer (PCL-g-PEG) has been studied. Blend showed similar properties as amphiphilic linear block copolymers. however, different behavior observed for the blend system between the composition of the graft copolymer and graft frequency which is in the direction of the PEG amount increase in the system. The result showed that increase of the graft frequency is advantageous in the view point of protein adsorption resistance and increase of water uptake. The result of this chapter contributes and provides numerous useful polymer matrix by blending homopolymer and newly prepared graft polymer.
In Chapter V, microparticles loaded with model protein drug BSA (Bovine Serum Albumin) using blends of PLGA and PLLA-g-PEG was investigated. Drug loading efficiency increased with the increase of the graft frequency of the graft copolymer used. Remarkable improvement was obtained in the protein drug release due to the mechanism proposed in the thesis.
In Chapter VI, effect of the poly(vinyl alcohol) (PVA), which is suspension stabilizer, on the colloidal stability of the nanoparticles. this chapter provides importance of the suspension stabilizer in the protein adsorption on the nanoparticle surface.
In Chapter VII, in situ gel forming implants were prepared by PLLA-g-PEG using solvent exchange mechanism. All the components for the injection is biocompatible and can be applied to human body. Bovine somatotropin (bST) which is protein drugs are dispersed in the polymer solution in the form of solid state. This system forms in situ gel when injected and can be applied to many other drugs. Advanced results were obtained from the implant based on graft copolymer compared to that of copolymers of lactide and glycolide.
Conclusively, from this thesis, preparation of the novel graft copolymer was given and the use of this new material to drug delivery system showed outstanding release behavior of the high molecular drugs.
의료용 고분자란 의료용도의 응용을 위하여 그 응용에 적합한 특성과 더불어 생체적합성을 지닌 고분자를 의미한다. 최근들어 의학의 발달로 인하여 다양한 의료기술이 발달되어 왔다. 그러나 이러한 기술의 현실화를 위하여서는 그 기술을 현실화하는 재료의 중요성이 증가하고 있다. 고분자 재료는 변화의 다양성과 그로 인한 다양한 물성 구현을 통하여 다양한 의료용도로 응용될 수 있다. 다양한 의료 응용분야 중에서 약물방출체계는 사용되는 고분자 재료에 따라 그 전체의 특성에 영향을 주기 때문에 이 분야에서의 고분자 재료는 매우 중요하다고 할 수 있다.
약물방출체계로 기존에 이용되어 온 고분자는 크게 비분해성 고분자와 생분해성 고분자로 나눌 수 있다. 이 중 생분해성 고분자는 인체 내에 도입 후 자연히 분해되므로 제거 시술 등의 번거로움을 피할 수 있어 환자에게 적용이 용이하다고 할 수 있다. 다양한 생분해성 고분자 중에서 지방족 폴리에스테르는 생체적합성이 우수하며 가수분해 반응을 통하여 인체 내에 무해한 성분으로
분해 배출된다. 따라서 많은 약물방출체계의 연구에 있어서 지방족 폴리에스테르를 고분자 매질로 활용한 연구가 집중적으로 진행되어 왔으며 진행 중에 있다. 이러한 연구들에 의하면 양친성을 지닌 고분자 매질의 우수한 생체적합성과 약물방출거동을 확인하였으며 양친성 고분자를 얻기 위하여 폴리에틸렌글리콜을 친수성 영역으로 도입하는 것이 바람직하다는 것을 알게 되었다. 이에 taylor-made특성을 지닌 양친성 고분자의 제조와 이에 약물방출체계로의 응용이 매우 중요하게 대두되었다.
본 연구에서는 생체적합성을 나타내는 지방족 폴리에스테르와 폴리에틸렌글리콜을 이용하여 새로운 그라프트 형태의 양친성 생분해성 고분자를 개환중합을 통하여 제조하고 이를 이용하여 약물방출체계의 매질로 사용함을 주로하고 있다. 새로운 그라프트 구조의 고분자로서는 폴리락타이드에 폴리에틸렌글리콜이 그라프트된 고분자와 폴리카프로락톤에 폴리에틸렌글리콜이 그라프트된 고분
자를 제조하였다. 제조되어진 그라프트 고분자는 표면에서 높은 친수성을 나타내었으며 벌크 특성에도 단일고분자에 비해 현격한 물성 변화를 나타내었다. 더욱이 이러한 특성은 그라프트율과 그라프트 길이에 영향을 받는 것으로 나타났다. 새롭게 제조되어진 고분자와 기존의 단일 고분자와의 블랜드를 통하여 특성을 확인하였다. 기존의 양친성 블록공중합체와 유사한 특성이 나타남을 확인하였으며 특이하게도 그라프트율이 증가할 수록 단백질 흡착에 대한 안정성과 함수율이 동시에 증가하는 현상을 나타내었다.
새롭게 제조되어진 고분자를 이용하여 마이크로 크기의 미립구, 나노크기의 미립구를 제조하였다. 마이크로 미립구에서는 보바인 시럼 알부민을 모델 약물로 하여 고분자량의 친수성 약물에 대한 방출특성을 관찰하였다. 이를 통하여서 새로이 제조되어진 그라프트 고분자가 도입된 매질의 경우에서는 우수한 약 물방출거동을 나타내었다. 이는 하이드로젤과 같은 구조를 통하여 약물의 확산이 더욱 용이하게 됨에 기인한 것이다. 나노입자의 경우에서는 나노입자 제조 시에 요구되는 계면 안정제인 폴리비닐알코올의 단백질 흡착 억제에 관한 연구를 진행하였다. 기존의 연구와 같이 폴리비닐알코올은 나노입자의 표면에 흡착된 상태로 위치하며 나노입자의 안정성에 큰 영향을 미침을 확인하였다. 본 연구과정에서는 계면 안정제인 폴리비닐알코올이 나노입자의 크기 등의 외부적인 특성을 결정할 뿐만 아니라 단백질 흡착에 대한 안정성도 나타냄을 확인할 수 있다. 마지막으로 생체적합한 주사한 용제를 이용하여 자발적(in situ)으로 주사와 동시에 젤을 형성하는 약물방출체계에 대한 연구를 수행하였다. 기존의 졸-젤 변화에 따른 자발적 젤 형성 임플란트 시스템과는 달리 침전 법에 의한 젤 임플란트 형성은 젤 형성 속도가 빠르며 단백질과 같은 약물에도 응용할 수 있다. 본 연구에서는 보바인 소마토트로핀이라는 단백질 약물을 이용하여 형성된 젤에서의 약물방출 거동을 확인하였다.
결론적으로 본 연구를 통하여 제조되어진 새로운 그라프트 형태의 고분자는 약물방출매질로서 매우 우수한 특성을 나타내었으며 새롭게 그라프트 형태의 고분자를 제조하는 기초를 제공하였다.
