Abstract
Ageing is usually defined as the progressive loss of function accompanied by decreasing fertility and increasing mortality with advancing age. At present the precise mechanisms that determine how organisms senesce and die are unknown. However, the fact that individual species have characteristic life spans ranging from 70 to 80 days in the fruit fly, Drosophila melanogaster, to 80 years for humans, yet share similar features during ageing, suggests the existence of common mechanisms which determine both the rate of ageing and the life span of an organism. Studies in model organisms such as Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster and mice have proven particularly useful in identifying some of the mechanisms that affect life span. These studies have the great advantage that one can use genetic approaches to search directly for such mutations that change life span. This makes it possible to identify mechanisms in a way that is independent of any preconceived model of ageing. Recently, the analysis of such mutations that affect life span has revealed several different pathways that influence the ageing process.
In this study, to elucidate the genetic pathways and molecular mechanisms underlying ageing, a large-scale genetic screen has been performed using D. melanogaster and the GAL4/UAS system. We screened 17,475 EPs and selected 388 lines. Among them, 209 lines were retested and 20 lines that show increased mean life span were identified. Analysis of genomic regions adjacent to these EPs defined 18 genes that exhibit increased mean life span. Seven of these (known genes) have published mutant alleles; the other 12 (new genes) have not been characterized genetically. The proteins encoded by the 18 identified genes include proteins involved in glucose metabolism or in chromosome remodeling, a kinase, and structural proteins.
노화란 각 개체가 나이가 들어감에 따라 발생하는 사망률의 증가와 수정 능력의 감소를 수반하는 점진적 기능 상실이라고 정의할 수 있다. 각 species의 수명은 진화를 통해서 결정되어왔다. 개체가 자손을 낳아서 기를 수 있을 만큼 살고 난 후에는 노화가 시작되게 되는데, 이러한 노화과정에는 생리적 활력의 감소와 노화관련질병에 대한 감수성의 증가가 포함된다.
노화과정에 관련된 유전자를 찾기 위해서 그동안 유전적 조작이 가능한 yeast, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster나 mouse와 같은 model organism들이 이용되어 왔다. 이러한 유전학적 연구를 통해서 노화가 실제로 특정 유전자들에 의해 조절된다는 것이 밝혀졌고, 노화에 관련된 physiology, signal transduction과 gene regulation을 연결하는 pathway에 대한 분석이 가능하게 되었다. 노화에 관련된 많은 mutant들의 phenotype이 매우 유사하다는 사실로 보아 그와 같은 mutation이 고등 동물에서도 노화를 조절하는 regulatory system에 영향을 줄 것이라 생각된다.
본 연구에서는 노화의 mechanism을 규명하기 위해 초라피와 GAL4/UAS system을 이용해서, 임의의 유전자를 misexpression/overexpression시킨 후, 정상초파리에 비해서 긴 수명을 갖는 초파리 mutant들을 찾아 내었다. 이렇게 genetic screen을 수행된 17,475 EP line중에서 최종적으로 수명이 증가한 20 line을 찾았고, 각 line의 EP element에 대한 분석을 통해서 EP에 의해 영향을 받는 18개의 유전자를 밝혀 내었다. 이들에 의해 coding되는 protein에는 glucose metabolism이나 chromosome remodeling에 관여하는 protein, kinase, structural protein 등이 있었다.
