Peripheral T cell tolerance after negative selection of self-reactive T cells and deletion of hyperactivated T cells following the immune response occur through an apoptosis termed activation-induced cell death (AICD). The susceptibility to AICD is controlled by the cell cycle, and the cells in Gl phase are sensitive to AICD. We have investigated the molecular mechanism of cell cycle-mediated AICD and the expression of Survivin, an inhibitor of apoptosis protein (IAP) family. The mRNA analysis of Survivin showed that the expression of Survivin was decreased after AICD induction. The activity of caspase-3 was highly upregulated in G1 phase after AICD induction. No Survivin mRNA was observed in G1 phase, whereas the high level of Survivin was expressed in G2/M phase. Overexpression of Survivin by a Survivin cDNA vector, blocked the G1 phase-dependent AICD. In contrast, the loss of function of Survivin by dominant-negative vector, sensitized T cells to AICD. These results suggest that. Survivin presumably regulates the G1 phase-dependent AICD in Jurkat T cells.
자신의 항원에 대해 면역반응을 나타내는 말초의 T 임파구 제거과정과 면역반응 후반부에 일어나는 활성화된 T 임파구의 제거과정은 activation-induced cell death (AICD)라는 특이적인 세포 예정사에 의해 일어난다. AICD라는 세포사멸과정에 의해 면역체게는 면역세포의 항상성을 유지할 수 있고, 자신의 조직 혹은 세포들을 파괴하는 면역세포를 제거할 수 있게 된다. AICD는 특이적으로 세포 주기 중 G1 단계에서 발생하고, Fas/FasL의 상호작용을 통한 신호전달과정을 통해 일어난다. AICD의 이상으로 인해 암이나 자가면역질환이 발생함에도 불구하고, 분자수준의 기전에 대한 연구가 충분히 이루어지지 않았다. 그래서 이 논문에서는 inhibitor of apoptosis protein (IAP) 그룹에 속하는 Survivin이라는 항세포사멸 단백질에 의해 AICD가 조절되는 분자수준에서의 기전에 대해 연구하였다. 이를 위해, 우선 AICD의 발생율이 시간 의존적으로 증가하고, AICD가 세포주기 중 G1 단계에서 특이적으로 발생함을 확인하였다. 그리고, Survivin이 시간 의존적으로 발현이 감소하고, 세포주기 중 G2/M 단계에서는 과량 발현되고 G1단계에서는 전혀 발현되지 않음을 관찰하였다. 이상의 AICD 발생 형태와 Survivin 발현 특징을 통해, Survivin이 AICD 발생에 관여함을 짐작할 수 있었다. 이 사실을 더욱 확실히 하기 위해, Survivin cDNA vector와 dominant-negative vector를 이용하여 AICD 발생의 변화를 관찰하였다. 예상대로, T 임파구 내에 Survivin을 과량 발생시켰을 경우 AICD 발생율이 대조군에 비해 50% 이상 줄어듬을 확인할 수 있었고, AICD의 세포주기 G1 단계 특이성도 사라짐을 확인 할 수 있었다. 이러한 현상은 Survivin이 제 기능을 상실하였을 경우 원래대로 돌아옴을 확인하였다. 이상의 결과들을 통해, AICD의 발생과 AICD의 세포주기 G1 단계에 대한 감수성은 Survivin에 의해 조절됨을 결론 내릴 수 있다.
