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Studies on the synthesis and pharmacophore of farnesyl transferase inhibitor = 파네실트란스퍼라제 억제제의 합성과 파마코포에 관한 연구
서명 / 저자 Studies on the synthesis and pharmacophore of farnesyl transferase inhibitor = 파네실트란스퍼라제 억제제의 합성과 파마코포에 관한 연구 / Jeong-Hun Sohn.
저자명 Sohn, Jeong-Hun ; 손정훈
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2001].
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초록정보

A promising method of interfering in Ras function involves inhibiting the enzyme farnesyltransferase (FTase), which modifies CaaX boxes of Ras and other proteins with the farnesyl pyrophosphate that is required for their correct cellular localization and biological activity. FTase inhibitors (FTIs) have demonstrated the potent and specific ability to block Ras processing, signaling and transformation in transformed and tumor cell lines in vitro and in selected animal models without toxicity to normal cells. Through structure-activity relationships (SARs) of FTIs and X-ray crystallographic data of the ternary complex (FTase-CaaX-FPP) repoted in many literatures, we proposed a pharmacophore model of bisubstrate FTI; zinc binding ligand, carboxylic acid, hydrophobic group Ⅰ (HG-Ⅰ) to block binding of FPP to FTase, hydrophobic group Ⅱ (HG-Ⅱ) to increase binding affinity to FTase and appropriate spacer connecting each pharmacophoric group. The binding sites of zinc ligand and carboxylic acid group were obvious from SARs reported in literatures. For confirming our pharmacophore model, initially tripeptide FTase inhibitors $(Ca_1a_2)$ which were methyl esters of CVS, CVY and CV-meta-Y with various hydrophobic groups at S, Y and meta-Y, related to HG-I, were designed, synthesized and evaluated for biological activity. $IC_{50}$ values of some compounds ($Y_4$, $Y_7$, $Ym_4$, $S_1$, $S_5$, $S_6$, $S_7$) were higher than that of the standard inhibitor CVFM-OMe. Through SARs of our inhibitors, we obtained one that the optimal size of the HG-I in $Ca_1a_2$ exists somewhere between benzyl and hexanoyl group. In addition, we investigated the peptidomimetics of above tripeptide with reduced amide of cystein, a rigid aromatic spacer and naphthyl group as HG-I $(N_2)$. $IC_{50}$ value of $N_2$ was 6.7 fold more potent than that of CVFM and this indicates that HG-I is more important than both HG-Ⅱ and carboxylic acid group. In order to understand whether the site of HG-Ⅱ exists at $a_1$ residue or at X residue of $Ca_1a_2X$, compounds alkylated at amine $(N_3\simN_6)$ were synthesized. These compounds were less potent than unalkylated compound $N_2$. This result indicates that hydrophobic groups shifted one bond from side chain of $a_1$ residue is resistant to binding of inhibitor to the FTase. Therefore HG-Ⅱ should not be positioned at $a_2$ site of $Ca_1a_2X$ box. From this fact and X-ray ternary structure, HG-Ⅱ might be positioned at the C-terminal X residue of CaaX box. For obtaining three-dimensional information of the pharmacophore, a rigid skeletal natural product, arteminolide known as FTI and its analogues were to be synthesized. Since biosynthetic pathway of arteminolide was suggested that two partial structures, 3 and 4 are connected by a Diels-Alder reaction between the exo-methylene of 3 and the cyclopenta-diene of 4, we would use this reaction to synthesize arteminolide and its analogues. In oder to synthesize 3 and 4, and their analogues, we constructed 5,7-fused ring skeletons through [5+2] oxidopyrilium ion cyclization reactions of alkenes and allenes, transformation of $\alpha-$ santonin promoted by UV irradiation.

암을 유발하는 변형된 라스 단백질의 작용을 억제하기 위한 가장 확실한 방법은 라스 단백질의 C-말단에 있는 CaaX 박스가 기질인 파네실기와 결합하는 것을 막는 것이다. 이렇게 하기 위해서는 라스 단백질과 파네실파이로포스페이트 (FPP) 의 반응에 촉매로 이용되는 파네실트랜스퍼라제 (FTase)의 작용을 억제해야 되는데 지금까지 FTase억제제 (FTI) 는 정상세포에는 영향을 미치지 않고 암세포에만 영향을 미치는 것으로 알려져 있기 때문에 전통적인 항암제의 부족한 선택성을 극복할 수 있는 것으로 보여진다. 좋은 활성을 가지는 FTI를 개발하기 위해서는 우선적으로 FTase에 결합하는 FTI의 파마코포를 구축해야 하는데 우리는 여러 문헌에 보고된 FTI들의 SAR과 3성분 (FTase-CaaX-FPP) 복합체의 X-선 구조로부터 파마코포 모델을 설정하였다. 이 파마코포 모델은 아연 결합 리간드, 카르복시산기, FPP가 FTase에 결합하는 것을 막는 역할을 하는 소수성기-Ⅰ 이외에 FTase와 결합을 더 강하게 할 수 있도록 하는 소수성기-Ⅱ 그리고 이들 작용기들을 적당하게 연결해주는 스페이서 (spacer) 들로 구성되어 있다. 아연 결합 리간드와 카르복시산기의 결합자리와 역할은 문헌들에 보고된 SAR데이터로부터 거의 명확하게 알 수 있다. 우리가 설정한 파마코포 모델을 확신하기 위해서 먼저 트리펩티드 $(Ca_1a_2)$ 인 CVS, CVY, CV-meta-Y 메틸 에스터의 S, Y, meta-Y에 다양한 소수성기를 도입한 화합물들을 디자인하고 합성하여 활성도를 측정하였다. 몇몇 화합물 ($Y_4$, $Y_7$, $Ym_4$, $S_1$, $S_5$, $S_6$, $S_7$)들을 표준 억제제로 사용한 CVFM-OMe보다 높은 IC50값을 가졌다. 합성한 억제제들의 SAR을 통하여 소수성기-I의 적합한 길이는 벤질기와 핵사노일기 사이인 것으로 판명났다. 또한 앞서의 트리펩티드들을 모방하여 환원된 아미드 결합 (reduced amide bond) 의 시스테인과 벤젠 고리의 스페이서 (spacer) 와 소수성기-Ⅰ의 역할을 하는 나프틸기들로 구성된 $N_2$ 화합물을 합성하였다. 이 $N_2$는 CVFM보다 6.7배 더 활성도를 보여주었는데 이 사실로부터 FTase를 억제하는데 소수성기-I이 소수성기-Ⅱ와 카르복시산기보다 더 중요하다는 것을 알 수 있다. 소수성기-Ⅱ가 $Ca_1a_2$의 $a_1$ 잔기와 X 잔기 둘 중 어느 위치에 관계되는지 알아보기 위해 환원된 아미드 결합 (reduced amide bond) 의 질소에 소수성기를 결합시킨 $N_3$ ~ $N_6$ 화합물들을 합성하고 활성도를 측정하였다. $N_3$ ~ $N_6$화합물들은 $N_2$보다 10~40배 도 낮은 활성도를 보여주었는데 이 사실과 X-선 3성분 (FTase-CaaX-FPP) 구조로부터 소수성-Ⅱ는 CaaX 박스의 X자리에 위치한다는 것을 알 수 있다. 이 파마코포의 3차원적인 정보를 얻기 위해서 FTI로 알려져있는 단단한 구조인 아테미놀라이드 (ateminolide) 와 이의 유도체를 합성할려고 하였다. 아테미놀라이드의 생합성은 두 부분 구조인 3의 엑소 메틸렌과 4의 시클로펜타디엔 사이에 딜스-알더 반응으로 합성된다고 제안되었기 때문에 우리는 아테미놀라이드와 이의 유도체들을 3과 4를 합성하여 딜스-알더 반응을 시켜 아테미놀라이드를 합성하기로 하였다. 3과 4 그리고 이들의 유도체를 합성하기 위하여 알켄과 알렌의 [5+2] 옥시도피릴륨 이온 고리화 반응과 자외선 조사에 의한 알파-산토닌($\alpha-$-santonin)의 변형을 통하여 융합된 (fused) 5,7-고리 구조들을 구축하였다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCH 01003
형태사항 iv, 134 p. : 삽도 ; 26 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 손정훈
지도교수의 영문표기 : Hee-Yoon Lee
지도교수의 한글표기 : 이희윤
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 Reference : p. 126-132
주제 farnesyltransferase inhibitor
pharmacophore
oxidopyrilium [5+2] cyclization
allene
Pauson-Khand reaction
파네실트란스퍼라제 억제제
파마코포
옥시도피릴륨 [5+2] 고리화 반응
알렌
포송-칸트 반응
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