In human and primate, the 48 base pair repeat polymorphism in the third cytoplasmic loop of the type 4 dopamine receptor (DRD4) has been reported, whereas no repeat-like sequence is present in more primitive rodent DRD4. Previous study had discovered a novel repeat polymorphism consisting of three modular varieties of 27, 39, and 51 base pair sizes in various species of Canidae (unpublished). Various sequential combinations of such modules as well as distinct sequence conservations are found in wolf-like Canidae. In the evolutionary divergent organisms, the repeat region (repeat core) has also been found, and evolutionarily distinct hierarchy of structure in DRD4 repeat core has been found.
An in vivo simulation of repeat core pattern generation in a model system has been performed, and a highly recombinogenic activities are mainly distributed over the variable region of the repeat core, but constant region had fewer crossover junction points, implying a certain constraint to retain a specific pattern, e.g. the constant region. This simulation could generate virtually identical one found in dog breed from the two other dog alleles. Moreover, the repeat polymorphism can be generated by recA-independent recombination mechanism as well as unequal, homologous recombination similar to tri-nucleotide repeat expansion/deletion mechanism in such as Huntington’s disease, since the crossover event and subsequent changes in repeat module structure can be generated also in recA-deficient strain as well as recA+ strain at significant numbers. It is suggested that these highly organism (breed)-specific or individual-specific polymorphism within this region may serve as differences in DRD4 function in vivo.
사람과 영장류의 도파민 수용체 type4에서는 세번째 세포질쪽 루프 부분에서 48개의 DNA 서열로 이루어진 반복 다형성이 보고되었다. 반면, 설치류에서는 이러한 반복 다형성이 발견되지 않았다. 이전 실험결과 개과의 다양한 종에서 27, 39, 51개의 단위구조로 이루어진 새로운 반복다형성이 발견되었다 (미발표). 이러한 단위구조의 다양한 순서적 조합과 아울러 특징적인 서열 보존 부위도 늑대류 개과에서 발견되었다. 진화적으로 떨어져 있는 동물들에서도 반복부위(반복중핵)가 발견되었는데, 도파민 수용체 type4의 반복중핵에 있어 진화적으로 특징적인 계통 구조를 볼 수 있었다.
반복중핵의 유형 생성에 대한 모델동물에서의 시뮬레이션 실험결과, 높은 재조합 비율은 대부분 반복중핵의 다변적 지역에 집중되어 있었으며, 보존적 지역은 매우 적은 recombination 부위를 가지고 있었다. 이 시뮬레이션 실험으로 실제로 개 품종들 사이에 존재하는 것과 동일한 대립유전자형을 얻을 수 있었다. 또한 이러한 반복 다형성은 RecA 단백질이 없는 균주에서도 역시 상당한 수로 일어나는 것으로 보아, 헌팅턴 증후군에서 세개의 서열반복이 일어나는 기작과 같이, unequal homologous recombination뿐만 아니라 DNA 복제과정에서의 미끄러짐 현상과 같은 recA 비의존적 recombination 메카니즘에 의해서도 유발될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이러한 매우 종(품종) 또는 개체 특이적인 이 부위에서의 다형성이 도파민 수용체 type4의 세포내에서의 기능적 차이에 기여할 가능성이 제기되었다.
