Matrix metalloproteinases (MMPs) have been implicated in a variety of disease states, including rheumatoid arthritis, periodontal disease, tumor invasion, and metastasis. In the MMP family, MMP-2 has been focused on as apharmacological target. Consequently, specific inhibitors of MMP-2 may be of value in the therapy of cancers.
Gelastatin B, which was converted from dykellic acid, selected as pharmacophore model. Therefore, for systematic study on pharmacophore, we synthesized various analogues of gelastatin B and evaluated biological activities of them.
기질 금속단백분해 효소 억제제를 합성하기위한 연구가 진행되었다. 디켈릭엑시드 로부터 변형된 젤라스타틴 B는 기질 금속단백분해 효소-2에 대해 선택적인 억제 효과를 보였다. 그래서 우리는 기질 금속단백분해 효소-2의 파마코포아를 연구하기 위한 모델 화합물로 젤라스타틴 B를 사용했다. 구조와 반응성의 관계에 대한 정보를 얻기위해 젤라스타틴 B는 위치Ⅰ, 위치Ⅱ, 위치Ⅲ로 나뉘어졌다. 문헌에 보고된 구조와 반응성의 관계에 따르면 하이드록사믹 엑시드 기가 위치Ⅰ에 가장 적합하다는 것을 알 수있다. 그래서 우리는 위치Ⅰ을 하이드록사믹 엑시드 기로 고정시킨 후에 위치Ⅱ와 위치Ⅲ에 대한 정보를 얻기 위해 다양한 화합물을 합성했다. 우리는 페닐, 피리딜, 우라실, 옥사졸리딜, 싸이클로헥실, 테드라하이드로 옥사지닐과 같은 다양한 링을 젤라스타틴 B의 락톤 링 대신에 도입했고 이렇게 해서 얻어진 다양한 화합물의 기질 금속단백분해 효소-2에 대한 저해 효과를 측정했다. 화합물34 을 제외한 모든 화합물의 저해 효과는 보이질 않았도 34는 15.5 마이크로 몰의 저해효과를 보였다. 이런 결과로 부터 우리는 위치Ⅱ에 대한 다음과 같은 정보를 얻었다.
1. 6각형의 링을 가진 화합물의 저해효과는 5각형의 링을 가진 화합물의 저헤효과 보다 좋은 결과를 보인다.
2. 카르보닐과 산소기를 가진 링은 기질 금속단백분해 효소-2에 대한 선택적인 저해 효과를 위해 필수 불가결 하다.
위치Ⅲ에 대한 연구를 위해서는 34의 파라 위치에 벤질 기를 도입했고 기질 금속단백분해 효소-2에 대한 저해 효과를 측정했다. 마지막으로 합성된42는 10.4 마이크로 몰의 저해 효과를 보였다.
위치Ⅲ에 대한 연구는 아직 완벽하지 않다. 그래서 위치Ⅲ에 다양한 소수성기의 도입이 필수불가결 하게 요구된다. 젤라스타틴 B보다 좀더 좋은 저해 효과를 보이는 화합물을 합성하기위해 우리는 연구를 진행 중이다.
