FAH (fumarylacetoacetate hydrolase) is the last enzyme of tyrosine degradation pathway which catalyzes the hydrolysis of fumarylacetoacetate to fumarate and acetoacetate. Tyrosinemia Type1 (HT1) is the disease caused by the defect of this enzyme and is transmitted by autosomal recessive manner. Kim O O was the patient who showed typical acute type HT1 symptoms and died at the age of eight months after birth. Through the methods of molecular biological techniques, this acute HT1 patient was investigated. Fourteen exons of the patient's and his parents' FAH gene were enzymatically amplified and sequenced. Two missense mutations were found. One was Pro to Leu in exon 9 which came from the maternal side, and the other was Phe to Ser in exon 8 which came from paternal side. These two missense mutations seemed to be responsible for the deficiency of functional FAH proteins.
FAH(fumarylacetoacetate hydrolase)는 tyrosine 분해 경로의 마지막 단계인 fumarylacetoacetate를 fumarate와 acetoacetate로 분해하는 과정을 촉매하는 효소로서 이 효소의 결핍시 fumarylacetoacetate와 maleylacetoacetate가 축적 되며, 혈중 tyrosine과 methionine의 농도가 증가하며, p-OH-phenylacetate, succinylacetone, succinylacetoacetate와 d-aminolevulinic acid의 뇨중 방출량이 증가한다. 이러한 중간 대사 산물의 증가로 간과 신장에 심각한 장애가 유발되며 간의 경우 암으로도 발전하게 된다. 본 연구에서는 생후 8개월에 급성 타이로신 혈증으로 사망한 한 환자의 FAH 유전자의 각 exon을 중합효소 연쇄반응(polymerase chain reaction)으로 증폭하여 직접 염기서열을 분석하거나 M13 bacteriophage vector에 클로닝한 뒤 염기서열을 분석하였다. 그 결과 환자와 어머니의 exon 9에서 Proline이 Leucine으로 바뀌는 염기치환 돌연변이가 발견되었으며, 환자와 아버지의 exon 8에서는 Phenylalanine이 Serine으로 바뀌는 돌연변이가 발견되었다. 환자에서 발견된 아미노산의 치환은 각각 단백질의 folding에 큰 영향을 미치는 cyclic α-imino acid(Pro)가 aliphatic hydrocarbon side chain(Leu)의 아미노산으로, 비극성 아로마틱 아미노산(Phe)이 극성 아미노산(Ser)으로의 변화이며 이러한 변화는 FAH 활성의 결핍에 직접 혹은 간접 원인이 되는 것으로 사료된다.
