In our studies on a new synthesis of levofloxacin (1c), a few highly enantioselective synthetic methods have been developed. At first, the benzoyl acrylates 22 (a, b, c, and d), which are useful intermediates for the synthesis of levofloxacin (1c), were prepared from the benzoyl chlorides 14 (a and b) and the acrylates 25 (a and b). The new acrylates 25 (a and b) were prepared from the reaction of its precursor 24, which was derived from (S)-2-amino-1-propanol and ethyl propiolate, with a TBDMSCl and an acetyl chloride as protecting groups in quantitative yields, respectively. In the synthesis of the precursor (S)-21 of levofloxacin (1c) from 22 (a, b, c, and d), four reactions composed of cyclization to form a quinolone ring, deprotection, cyclization to form a benzoxazine ring, and hydrolysis occurred in one pot and in good yield.
Alternatively, another useful intermediate (R)-28 was prepared from (S)-11 by using several methods such as the Mitsunobu reaction, catalytic reduction, and mild hydrolysis with quantitative yields. The optically pure compound (S)-11 was synthesized from 10 using the baker's yeast reduction. The precursor (S)-21 was efficiently obtained from the key intermediate (R)-28 by general procedures including the Gould-Jacobs reaction sequence and the Mitsunobu inversion cyclization.
Also, a new enantioselective intramolecular cyclization for the primary aromatic amine was established to synthesize levofloxacin (1c) from (R)-28 by the modified Mitsunobu conditions in the presence of excess zinc chloride. Under the conditions of $Ph_3P$, DEAD, and $ZnCl_2$ in MeCN at reflux for 1 hr, (R)-28 was efficiently converted to (S)-(-)-7,8-difluoro-3,4-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazine(5), a key intermediate of levofloxacin (1c) in 76% yield in ≥ 99 %$ ee. (R)-28 was also converted to (S)-5 in 52 % yield in ≥ 99 %$ ee within 10 min under the conditions of $Ph_3P,$CCl_4$, and $ZnCl_2$ in MeCN at reflux.
퀴놀론은 그람-양성 및 그람-음성 병원균에 대해 강력한 활성을 보이는 매우 흥미 있는 화합물이다. 이들 중 상대적으로 적은 삼중헤테로고리 유도체 중의 하나인 오플로삭신 등이 현저한 항균력을 가지며, 특히 이 유도체는 입체 이성질체들의 혼합물로 구성되어 있으므로 화학적, 생리적으로 많은 관심을 끌어왔다. 이 입체 이성질체 중 (S)-(-)-오플로삭신, 즉 레보플로삭신이 (R)-(+)-오플로삭신 보다 그람-양성 및 그람-음성 병원균에 훨씬 강한 항균 작용을 나타낸다는 것이 알려진 후, 레보플로삭신이 임상에서 중요하게 사용되기 시작하였다.
본 연구에서는 이 레보플로삭신의 새롭고 유용한 입체 합성법을 개발하여 레보플로삭신과 같은 피리도벤즈옥사진 유도체 뿐만이 아니라 기타의 헤테로고리 화합물의 입체 특이적 합성에도 유용한 방법을 구축하였다.
첫 번째 방법으로, 레보플로삭신의 전구체인 산 화합물을 키랄 출발 물질인(S)-아미노알콜 화합물로부터 4 단계 반응을 통해 좋은 수율로 합성하였다. 특히, 이 반응에서는 중요한 중간체인 벤조일아크릴레이트 유도체들을 높은 수율로 합성하였으며, 이로부터 산 화합물까지의 합성은 한 용기 내에서 4 가지의 반응이 연속적으로 일어나는 아주 효과적인 경로를 통하였다.
두 번째 방법에서는, 레보플로삭신의 중요한 중간체인 키랄 벤즈옥사진 유도체를, 분자내 일차 아민의 입체 특이적 고리화 반응을 통해 좋은 수율로 합성하였다. 이 반응은 방향족 아미노알콜 유도체로부터 새로운 카본-질소 고리화가 입체특이적으로 이루어지는 것으로서 기존의 미쯔노부 반응 조건과는 다른, 과량의 진크 클로라이드가 존재하는 아세토니트릴 용매 사용을 특징으로 한다. 이 조건을 일반화 시키기 위하여 몇 가지 다른 헤테로 고리의 합성을 시도하였지만 아직까지 좋은 결과는 얻지 못하였다. 그러나 이 방법은 레보플로삭신뿐만이 아니라 활성이 있는 이와 유사한 퀴놀론 화합물의 합성에도 매우 유용한 새로운 반응 조건이며 이 반응의 자세한 반응 기전과 더욱 다양한 활용성은 계속 연구 중에 있다.
