Throughout an individual's lifetime, genomic alterations accumulate in somatic cells. However, the mutational landscape induced by retrotransposition of long interspersed nuclear element-1 (L1), a widespread mobile element in the human genome, is poorly understood in normal cells. Here I explored the whole-genome sequences of 899 single-cell clones established from three different cell types collected from 28 individuals. I identified 1,708 somatic L1 retrotransposition events that were enriched in colorectal epithelium and showed a positive relationship with age. Fingerprinting of source elements showed 34 retrotransposition-competent L1s. Multidimensional analysis demonstrated that (1) somatic L1 retrotranspositions occur from early embryogenesis at a substantial rate, (2) epigenetic on/off of a source element is preferentially determined in the early organogenesis stage, (3) retrotransposition-competent L1s with a lower population allele frequency have higher retrotransposition activity and (4) only a small fraction of L1 transcripts in the cytoplasm are finally retrotransposed in somatic cells. Analysis of matched cancers further suggested that somatic L1 retrotransposition rate is substantially increased during colorectal tumorigenesis. In summary, this study illustrates L1 retrotransposition-induced somatic mosaicism in normal cells and provides insights into the genomic and epigenomic regulation of transposable elements over the human lifetime.
모든 인간 세포의 유전체에는 돌연변이가 지속적으로 축적된다. L1 이동성 유전인자는 새로운 위치에 삽입됨으로써 유전체 변이를 일으키며 이는 질병을 유발할 수 있다. 한편 정상 세포에서 L1에 의해 발생하는 돌연변이의 양상에 대해서는 거의 알려진 것이 없다. 본 연구에서는 28명의 연구대상자로부터 얻은 899개의 단일 세포 유전체를 분석하여 1,708개의 L1 유발 돌연변이를 발견하였다. 대부분의 정상 대장 상피세포에서 L1 유발 돌연변이가 확인되었으며 돌연변이의 평균 개수는 연구대상자의 나이에 비례하였다. 발생 계통수를 통해 발생 단계부터 L1 유발 돌연변이가 축적되며 노화 단계에 비해 발생 단계가 L1에 취약함을 확인하였다. L1과 함께 삽입된 서열을 통해 돌연변이를 유발한 근원 L1을 추적하였고 다양한 수준의 활성도를 관찰하였다. 돌연변이를 유발한 모든 근원 L1에서 탈메틸화된 프로모터가 관찰되어 프로모터 메틸레이션이 L1 활성도의 주요 결정 인자임을 확인하였다. 발생 계통수와 프로모터 메틸레이션 사이의 관계를 분석하여 L1 프로모터의 메틸레이션 상태는 대부분 낭배 형성 이후의 발생 단계에서 결정되고 이후 안정적으로 유지됨을 확인하였다. 본 연구는 정상 세포에서의 L1 활성도와 후성유전체학적 조절 기전을 밝혔다는 데 의의가 있다.
