Throughout the body, blood and lymphatic vessels are developed to facilitate delivery of oxygen and nutrients, as well as the removal of cellular waste products, crucial for producing specialized biological functions. Disruption in this system leads to onset of various diseases. Blood vessels and lymphatic vessels develop specialized morphologies and functions tailored to unique demands and environments of tissues or organs where they are located. These specializations of the vascular system are called as organotypic vasculatures. Recent advances in single-cell RNA sequencing led to more detailed classification of cell types based on the gene expression profiles. This enabled comparison not only of the differences within tissues but also across different tissues, advancing understanding of cells composing the body. This dissertation consists mainly of two parts, Part I describes identification of heterogeneity of small intestinal stromal cells. Mainly 7 distinct stromal cell types compose the intestinal stroma, and among them, 3 newly identified fibroblast subsets (FB1-3) localize adjacent to the lacteals. In response to mechanical stimulus, YAP/TAZ signaling pathway is activated in FB1-3, resulting in secretion of lymphatic endothelial cell (LEC) growth factor, VEGF-C to regulate proliferation of lacteals. This work proposes a new type of cellular interactions between fibroblasts and LECs called fibrocrine. Part II reveals organotypic features and heterogeneity of LECs in three primary drainage sites, skin, gut, and dura, and their corresponding draining lymph nodes. Comparative analysis showed conserved genetic characteristics of capillary lymphatics regardless of the drainage sites, which could be crucial for the initial draining functions in the lymphatic system. In addition, tissue-specific expression patterns were revealed, demonstrating organotypic characteristics of the lymphatic system. This work provides key insights into unique biological functions of organotypic LECs.
혈관 및 림프관은 인체의 거의 모든 부분에 발달하여, 장기 및 조직에 산소와 영양소를 공급하고 노폐물을 배출시켜 특수한 생물학적 기능을 유지하게 하고, 이의 손상은 여러 질병의 원인이 된다. 혈관과 림프관은 다른 장기 및 조직의 수요와 환경에 따라 특수한 모양과 기능을 발달하는데, 이를 장기 특이적인 혈관/림프관이라 한다. 최근, 단일 세포 수준에서의 전사체 분석 기술이 발달함에 따라, 유전자 발현 양상에 따라 세포 유형을 더 세밀하게 분류할 수 있게 되었고, 이는 장기 내에서의 세포 다양성 뿐만 아니라, 서로 다른 장기 간의 세포들의 유전자적 특징을 비교 하여 인체를 구성하는 세포의 이해에 활용 된다. 본 학위 논문은 크게는 두가지 연구로 이루어져 있으며, 제 1부에서는 소장을 구성하는 기질세포의 다양성을 밝혔다. 총 일곱개의 특수한 기질 세포 유형들이 소장의 기질을 구성하는데, 새로 밝혀낸 세 종류의 섬유아세포들 (FB1-3)은 소장의 암죽관 주변에 존재하고, 물리적인 자극에 반응하여 YAP/TAZ 신호전달체계를 통하여 림프관 내피세포 성장인자인 VEGF-C를 발현하여 암죽관의 생장을 조절함을 발견하였다. 이를 토대로 섬유아세포와 림프관 내피세포의 상호작용을 처음으로 규명하였다. 제 2부에서는 피부, 소장, 뇌막과 이와 각각 연결된 림프절들의 림프관 내피세포의 장기 특이적인 특성과 다양성을 규명하였다. 이를 토대로 림프액의 흡수가 일어나는 모세 림프관의 공통된 유전자적 특성을 밝혀, 림프관 내피세포의 림프액 흡수 방법을 제시하고, 장기 특이적인 유전자 발현 양상을 통해 림프관 내피세포의 장기 특이적인 다양성을 밝혔다.
