Cognitive impairment refers to a condition where cognitive functions such as memory, attention, perception, inference, and problem-solving are compromised. Cognitive disorders, such as dementia, pose significant social and economic challenges in aging societies. However, the precise underlying mechanisms are not yet fully understood. Recent research suggests the potential involvement of blood factors in the onset and exacerbation of cognitive impairment. Nevertheless, whether blood-induced changes in brain function accompany synaptic alterations and the impact of patient characteristics beyond ageing remain unclear. I hypothesized that blood induces brain changes and that these changes vary based on cognitive function and genetic traits.
In this study, I compared the plasma effect of elderly individuals with cognitive impairment to cognitively normal elderly individuals, regardless of the presence of the dementia risky gene, APOE4. I observed that the plasma from individuals with cognitive impairment, even without the APOE4 gene, adversely affected the cognitive behavior of mice when compared to plasma from cognitively normal elderly individuals. Additionally, plasma from elderly individuals carrying the APOE4 gene showed impairments in exploration behavior and NMDA receptor-associated synaptic plasticity in the hippocampus. Transcriptome and post-translational modification analyses of mouse brains revealed distinct synaptic changes depending on the presence of cognitive impairment and the APOE4 gene. Specifically, transcriptome analysis showed minimal synaptic changes induced by plasma from cognitive impairment patients with the APOE4 gene, whereas plasma from cognitive impairment patients without the APOE4 gene induced active synaptic changes. Conversely, phosphoprotein analysis demonstrated robust changes in synaptic phosphorylation for both groups. Furthermore, plasma from cognitive impairment patients with the APOE4 gene increased the expression of phosphorylated tau protein in mouse brains and decreased the expression of phosphorylated NMDA receptor protein.
These findings suggest that the plasma of cognitive impairment patients directly induces synaptic changes and cognitive dysfunction. The direction and extent of these changes may vary based on patient characteristics such as cognitive function and genetic traits.
인지 장애란 기억, 주의, 지각, 추론 및 문제 해결과 같은 인지 기능이 저하된 상태를 나타낸다. 치매로 대표되는 인지 장애는 고령화 사회에서 사회적, 경제적으로 꼭 해결해야 하는 문제이나, 아직 정확한 원인 기전은 밝혀지지 않았다. 최근 혈액 인자가 인지장애의 발생과 악화에 기여할 수 있다는 가능성을 시사한 연구결과가 발표되었다. 하지만 아직까지 혈액에 의한 뇌 기능 변화가 시냅스의 변화를 동반하는지, 나이 이외의 환자의 특성이 미치는 영향에 대해서는 밝혀진 바가 없다. 나는 혈액이 뇌내 변화를 야기하고, 그 변화는 공여자의 인지기능과 유전적 특성에 따라 다를 것이라는 가설을 세우고 본 연구를 진행했다.
나는 인지 장애가 있는 노인의 혈장이, 치매의 위험인자로 알려진 APOE4 유전자의 유무와 관계없이, 인지 장애가 없는 노인의 혈장과 비교했을 때, 마우스의 인지 행동에 부정적인 영향을 미치는 것을 확인했다. 또한 APOE4를 가진 노인 혈장의 경우, 탐구 저하와 해마에서의 NMDA 수용체 연관 시냅스 가소성(장기강화, NMDAR dependent long-term potentiation)의 이상을 나타냈다. 또한 마우스 뇌의 전사체 분석과 인산화단백질 분석을 통해 인지장애의 유무, APOE4 유전자의 유무에 따라 시냅스 관련 변화가 서로 다르게 나타난다는 점을 확인했다. 자세히 살펴보면, 전사체 분석에서 APOE4를 가진 인지장애 환자의 혈장은 시냅스 내 전사체 변화를 거의 유발하지 않은데 반해, APOE4를 가지지 않은 인지장애 환자의 혈장은 시냅스 내에서 전사체 변화를 활발히 나타냈다. 반면, 인산화단백질 분석에서는 APOE4를 가진 인지장애 환자의 혈장과 APOE4를 가지지 않은 인지장애 환자의 혈장 모두 시냅스 내에서 활발한 변화를 야기했다. 더불어, APOE4를 가진 인지장애 환자의 혈장은 마우스 뇌에서 인산화된 타우 단백질의 발현량을 증가시키고, 인산화된 NMDA 수용체 단백질의 발현량은 감소시키는 것을 확인했다.
이 결과들은 인지장애 환자의 혈장이 뇌내 시냅스 변화와 인지기능 저하를 직접 야기하고, 그 변화의 방향과 정도는 인지기능이나 유전적 특성 등 환자의 특성에 따라 달라질 수 있음을 제시한다.
