Somatic mosaicism in a fraction of brain cells causes neurodevelopmental disorders, including childhood intractable epilepsy. However, the threshold for somatic mosaicism leading to brain dysfunction is unknown. In this study, I induced various mosaic burdens in mice of focal cortical dysplasia type II (FCD II), featuring mTOR somatic mosaicism and spontaneous behavioral seizures. Mosaic burdens ranged from approximately 1,000 to 40,000 neurons expressing the mTOR mutant in the somatosensory (SSC) or medial prefrontal (PFC) cortex. Surprisingly, just ~8,000-9,000 neurons expressing the MTOR mutant were sufficient to trigger epileptic seizures. Mutational burden correlated with seizure frequency and onset, with a higher tendency for electrographic interictal spikes and beta- and gamma-frequency oscillations in FCD II mice exceeding the threshold. Moreover, mutation-negative FCD II patients in deep sequencing of their bulky brain tissues revealed somatic mosaicism of mTOR pathway genes as low as 0.07% in resected brain tissues through ultra deep targeted sequencing (up to 20 million reads). Thus, this study suggests that extremely low levels of somatic mosaicism can contribute to brain dysfunction.
뇌세포 중 일부에 분포하는 형태의 체성 모자이시즘은 난치성 소아 간질을 비롯한 뇌발생질환을 유발하는 것으로 알려져 있다. 그러나, 뇌의 질환을 유발하는데 필요한 체성모자이시즘의 양적 역치는 아직 알려져 있지 않다. 이 연구는 국소대뇌피질이형성증 2형을 유발하는 것으로 잘 알려진 엠토르 경로의 뇌체성 돌연변이를 다양한 모자이시즘의 양적 부담을 가지도록 마우스에 유도함으로서 엠토르 체성돌연변이와 뇌전증의 발생 관계에 대해 연구하였다. 모자이시즘 부담은 대략 1000~40000개의 수치로 체성감각영역과 전전두엽영역에 유도되었다. 이때, 놀랍게도 약 8천에서 9천개의 세포만이 엠토르 변이가 나타나는 것이 뇌전증 발작에 필수적임을 알 수 있었다. 변이 부담 정도는 발작의 빈도, 시작시점, 발작사이에 출현하는 극서파, 그리고 베타 및 감마파 진동과도 연관이 있었다. 더 나아가 과거 변이 미진단 국소대뇌피질이형성증 2형 환자에서의 대뇌조직을 높은 뎁스 (최대 20,000,000) 로 유전자 분석한 결과, 엠토르 체성변이가 최소 0.07% 까지도 낮게 나타날 수 있음을 보였다. 따라서 이 연구는 매우 낮은 수준의 체성돌연변이가 뇌기능 이상에 관여할 수 있음을 보여준다.
