Dll4/Notch signaling is reported to regulate angiogenesis through tip-stalk cell differentiation and arterial specification in the central nerve system (CNS). Robust expression of Dll4 in endothelial cell has been reported in the previous studies, but the role of the pathway in adulthood vasculature is not established. In this study, I investigated the role of Dll4/Notch signaling in maintaining adult blood-CNS barrier and vascular quiescence in the brain and spinal cord. I found that the endothelial Dll4 deletion leads to destabilization of vasculatures including increased spontaneous angiogenesis and formation of vascular malformations in the white matter regions of both the brain and spinal cord. The vascular changes were visualized from the organ-level to microscopic-level. Additionally, Dll4 deficiency leads to severe blood-CNS barrier dysfunction and spontaneous multifocal hemorrhage in the white matter areas. Pathologic permeability of the CNS vessels permits the entry of neurotoxic substances in plasma, initiating axonal demyelination by activation of phagocytic microglia, resulting in motor deficit. The vascular pathology and disrupted blood-CNS barrier caused by Dll4 deficiency were attenuated by Tie-2 receptor activation. In the study, I emphasized the significance of Dll4/Notch signaling in contributing to vascular stability in the adult CNS. Additionally, I propose Tie-2 receptor activation as a therapeutic option to restore the disrupted vascular barrier.
내피세포의 Dll4/Notch 신호체계는 중추신경계 혈관 발달과정에서 지나친 혈관신생 억제하고 tip 및 stalk 세포 분화를 조절하며 동맥 분화를 촉진한다. 그러나, 혈관이 안정화된 성체 시기에서 내피세포는 Dll4를 지속적으로 발현하지만, 이 신호 경로의 중추신경계 혈관에서의 역할은 제대로 알려지지 않았다. 본 연구에서는 성체시기 중추신경계 내피세포에 특이적으로 Dll4 유전자 결손을 유도하여 안정화된 중추신경계 혈관에서 Dll4/Notch 신호경로의 조절작용을 연구했다. 내피세포의 Dll4 결핍은 뇌와 척수의 백질 영역에서 자발성 혈관신생과 직경이 비대한 혈관기형을 유발했고, 심각한 혈액 유출과 다발성 출혈을 유발하였다. 중추신경계 혈관의 병리적 투과성 증가는 미세아교세포의 포식작용 활성화, 수초탈락의신경염증을 일으키면서 운동 기능 상실을 초래했다. 내피세포의 Dll4 결핍은 내피불안정화를 초래하는 Angpt2 발현을 증가시켰고, Tie2 수용체 활성화는 Dll4-결핍으로 유발되는 혈관병리 및 신경학적 증상을 완화시켰다. 본 연구는 Dll4/Notch 경로가 성체시기 혈관장벽의 안정성 조절의 주요인자임을 밝히고, Tie-2 수용체 활성화가 추후 혈관장벽을 복구하는 새로운 치료 타겟이 될 수 있음을 제안한다.
