Abnormalities in nuclear size and shape are prominent characteristics of cancer cells. Despite advances in sequencing technology, microscopic examination of cell nuclear morphology remains crucial in cancer diagnosis. While studies have explored the correlation between nuclear size and cancer progression and prognosis, the mechanism underlying abnormal nuclear size and its impact on cancer development have not been fully elucidated. In this study, I analyzed genome-wide siRNA library screening data to gain insights into the disturbance of nuclear size homeostasis. I discovered that genes related to the DNA replication stress response are closely associated with an increase in nuclear size. Specifically, I identified a mechanism wherein DNA replication stress induced by the inhibition of RAD51 gene expression leads to an increase in nuclear size mediated by the kinase ATR. ATR activity appears to increase nuclear size by promoting actin polymerization inside the nucleus. This DNA replication stress was found to be higher in the center of the tumor in vivo, coinciding with increased nuclear size in the tumor center. These results elucidate the morphological heterogeneity of cell nuclei based on their location within the tumor. Furthermore, the increase in nuclear size due to replication stress demonstrated an inhibitory effect on cell invasion. This suggests that cancer cells at the periphery, rather than those at the center of the tumor with enlarged nuclei, may play a primary role in metastasis. In conclusion, this study proposes that the increased nuclear size in cancer progression may result from DNA replication stress associated with intratumoral location rather than genetic differences, and that this increased nuclear size has implications for cancer metastasis. These findings advance our understanding of the causes and consequences of disruption of nuclear size homeostasis in cancer cells.
세포핵 크기와 형태의 이상은 다양한 암종에서 관찰되는 암세포의 주요한 특징이다. 염기서열분석 기술의 발전에도 불구하고 세포핵 형태에 대한 현미경 검사는 암 진단에서 여전히 중요하다. 핵 크기와 암의 진행 및 예후의 상관성을 탐색하는 연구가 있었지만, 핵 크기 이상이 발생하는 기전과 암 발달에 미치는 영향은 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 핵 크기 항상성 교란 기전에 대한 단서를 얻기 위해 유전체 수준의 siRNA 라이브러리 스크리닝 데이터를 분석하였다. 그 결과 DNA 복제 스트레스 반응과 연관된 유전자들이 핵 크기 증가와 밀접한 연관이 있음을 발견하였다. 특히 RAD51 유전자 발현억제로 유도되는 DNA 복제 스트레스가 인산화 효소인 ATR을 매개로 핵 크기를 증가시키는 기전을 발견하였다. ATR 활성은 핵 내부의 액틴 중합을 촉진하여 핵 크기를 증가시키는 것으로 보인다. 이러한 DNA 복제 스트레스는 생체 내에서 종양의 말단부보다 종양의 중심부에서 더 높게 나타나며, 동시에 그에 따른 핵 비대도 종양 중심부에서 두드러지게 관찰되었다. 이 결과는 종양 내 위치에 따른 세포핵의 형태적 이질성을 설명한다. 복제 스트레스로 인한 핵 크기 증가는 다른 조직으로의 세포 침입을 억제하는 효과를 보였다. 이는 더 비대한 핵을 가진 종양 중심부 암세포가 말단부 암세포보다 암 전이를 유발할 가능성이 작을 수 있음을 시사한다. 본 연구는 암 진행에서 핵 크기 증가가 유전적 차이가 아닌 종양 내 위치와 연관된 DNA 복제 스트레스로 나타나며, 암 전이에 영향을 미칠 수 있음을 보여준다. 이러한 연구결과는 암세포 핵 크기 항상성 교란의 원인과 결과에 대한 이해를 높였다.
