Understanding the complex tumor microenvironment (TME) poses significant challenges in cancer treatment. To comprehensively investigate the tumor-normal ecosystems, I conducted an integrative analysis of 4.9 million single cells from 1,070 tumor and 493 normal samples with pan-cancer 137 spatial transcriptomics, and 1,261 immunotherapy-treated bulk tumors. Using a deep neural network-based algorithm, I identified optimal dual antigen-targets for chimeric antigen receptor therapy in solid tumors. Numerous cell states within the tumor-normal ecosystems were defined and gene signatures related to TME hallmark in different cell types and organs were highlighted. The distinctions between inflammatory fibroblasts marked by AKR1C1 or WNT5A in terms of their interactions and spatial relationships were characterized. Co-occurrence analysis revealed a group of interferon-enriched community states, including components of tertiary lymphoid structure (TLS), which exhibited distinct rewiring patterns in tumor, adjacent normal, and healthy normal tissues. The prognostic power of the interferon-enriched community states was confirmed in immunotherapy-treated patients (n=1,261) across 4 cancer types. Spatial transcriptomes discriminated TLS-enriched from non-enriched cell types among immunotherapy-favorable components and my TLS signature well-captured TLS-enriched cell types across various cancer types. This systematic and detailed examination of tumor-normal ecosystems deepens the understanding of both inter- and intra-tumoral heterogeneity.
복잡한 종양 미세 환경을 이해하는 것은 암 치료에 있어 중요한 과제이다. 종양과 정상 조직 생태계를 체계적으로 분석하기 위해 1,070개의 종양과 493개의 정상 샘플이 모인 490만 개의 대규모 단일 세포 종양-정상 아틀라스를 구축하고, 여러 암 종에 대한 137개 공간 전사체와 면역 관문 억제 치료를 받은 종양 1,261개를 포함하여 통합적인 분석을 수행했다. 이 대규모 아틀라스를 기반으로 딥러닝 알고리즘을 통해 키메라 항원 수용체 치료를 위한 최적의 이중 항원 표적을 발견하였다. 또, 종양-정상 생태계 내의 수많은 세포 상태를 정의하고, 다양한 세포 유형 및 기관에서 암 미세환경의특징과 면역요법 반응과 관련된 유전자들을 찾았다. AKR1C1 또는 WNT5A를 발현하는 염증성 섬유아세포 간에 세포 상호작용과 공간 관계 측면에서 다르다는 것을 규명했다. 세포 상태의 동시 발생 분석에서 종양 조직 특이적으로 3차 림프 구조의 구성 요소를 포함한 인터페론 연관 세포 상태들이 나타나는 것을 밝혀냈다. 이 세포 상태들은 면역 관문 억제 치료를 받은 암종들에서 (n=1,261) 긍정적인 반응을 예측하는 것으로 확인되었다. 공간 전사체 분석을 통해 면역 관문 억제 치료에 긍정적 영향을 끼치는 요소 중에서 삼차 림프절 구조에 많은 세포 유형과 그렇지 않은 세포 유형을 구별했다. 종양-정상 생태계에 대한 체계적인 분석을 통해 종양 간 및 종양 내 이질성에 대한 이해를 심화시켰다.
