The neuropeptide orexin (or hypocretin) plays a key role in the regulation of wakefulness and appetite. Although there has been thorough research on the neurocircuitry associated with orexin-induced wakefulness, our understanding of the regarding neurons responsible for orexin-induced feeding remains incomplete. In this study, I found that orexin A directly activates the “appetite-suppressing” pro-opiomelanocortin (POMC) neurons within the arcuate nucleus of the hypothalamus to promote food intake. Employing various methods such as patch-clamp electrophysiology, immunohistochemistry, and in vivo feeding studies, we investigated the neuronal circuits underlying the orexigenic effects of orexin. I discovered evidence that orexin A causes the depolarization of the membrane potential of POMC neurons via the hypocretin receptor 2 (HcrtR2)-phospholipase C $\beta 4$ ($PLC \beta 4$) signaling pathway. Notably, my findings revealed that HcrtR2 and $PLC \beta 4$ expressed by POMC neurons is sufficient and necessary, respectively, for orexin A-induced feeding. Furthermore, the central opioid system is activated downstream of POMC neurons to increase food intake by orexin A. Together, this study uncovered the identity of the first-order neuron by which orexin promotes feeding.
오렉신(또는 하이포크레틴)이라 불리는 신경펩타이드는 각성과 식욕을 조절하는데 중요한 역할을 한다. 오렉신-유도성 각성과 관련된 신경회로에 대한 연구는 다양하고 철저하게 진행되었지만, 오렉신-유도성 식욕 증가와 관련된 뉴런에 대한 이해는 아직 부족하다. 본 연구에서는, 오렉신A가 시상하부 활꼴핵의 “식욕 억제성” POMC 뉴런을 직접 활성화하여 음식 섭취를 촉진한다는 사실을 발견하였다. 패치 클램프 전기생리학 실험, 면역조직화학염색법, 생체 내 음식섭취 행동실험 등 다양한 방법을 사용하여 오렉신의 식욕 증가 효과에 기인하는 신경 회로를 조사하였다. 본 연구는 오렉신A가 HcrtR2(하이포크레틴 수용체2)-인산화효소 C 베타4($PLC \beta 4$) 신호전달 경로를 통해 POMC 뉴런의 막전위를 탈분극시킨다는 증거를 제시하였는데, 특히 POMC 뉴런에서 발현되는 HcrtR2와 $PLC \beta 4$가 각각 오렉신A에 의한 식욕 증진을 위해 충분하고, 필수적이라는 결과를 도출하였다. 나아가, 오렉신A에 의한 POMC뉴런의 하류 신호전달 경로에서 뇌신경계의 오피오이드 시스템이 활성화되어 음식섭취가 증가한다는 것을 확인하였다. 종합적으로, 본 연구는 오렉신이 식욕을 촉진시키는데 기여하는 첫번째 차수 뉴런이 무엇인지 규명하였다.
