Genetic dissection of complex diseases by genome-wide association studies highlights the significance of regulatory variants. Here, deep learning-based mapping of risk variants to open chromatin across 123 cell types reveals implications of monocytes or macrophages in genetic predispositions towards COVID-19 infection and autoimmunity. Integrative analysis of whole genomes and longitudinal single-cell transcriptomes from our COVID-19 cohort of 620 subjects identifies the role of ERAP2 expression in monocytes as well as monocyte composition. Genomic variants that augment ERAP2 expression in monocytes demonstrate protective effects against COVID-19 infection and severity but concurrently elevate risks of autoimmunity. Population genetics analysis corroborates the action of balancing selection on these variants. Genetic variation in immune responses to COVID-19 vaccination, unlike natural infection, is accounted for by antigen presentation genes other than ERAP2 in monocytes. This research underscores the medical and evolutionary implications of immune surveillance via antigen presentation, especially by ERAP2 in monocytes or macrophages.
현재까지의 복잡계 질환에 대한 전장 유전체 연관 분석 결과는 조절 기능을 가진 유전체 변이들의 중요성을 강조해 왔다. 본 연구에서는 123 종류의 세포 상의 활성화 된 염색질 내 조절 변이들을 심층 학습 (deep learning) 기법으로 분석한 결과 단핵구 또는 대식새포가 코로나-19 감염과 자가면역질환의 유전적 소인과 연관이 깊은 세포라고 추론했다. 또한, 620명의 코로나-19 유전체 및 시계열 단일세포 전사체 통합 분석한 결과 단핵구 내 ERAP2 의 발현량을 높이는 유전체 변이들이 코로나-19 감염 및 중증 감염으로 이어질 위험도는 낮추는 한편 자가면역질환의 위험은 높인다는 것을 밝혔다. 이러한 변이들은 집단 유전학 분석을 통해 균형 선택 (balancing selection)의 영향 아래 있다는 점도 확인했다. 더불어, 코로나-19 감염과는 다르게 코로나-19 백신에 대한 반응과 연관된 유전적 변이들은 단핵구 내 ERAP2 가 아닌 다른 항원 표출 관련 유전자와 더 깊은 연관이 있다는 사실 또한 시사했다.
