Cognitive functions that are based on numerous molecular processes including changes in the expression of genes are among the crucial processes in the brain. Prefrontal cortex (PFC) has been well-established as a crucial hub in the neural circuitry underlying cognitive function processes. For decades, Immediate Early Genes (IEGs) have served as indirect markers for measuring neuronal activity. Several studies have revealed the involvement of N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) expression in cognitive function within neurons of PFC. Recently, numerous studies have been conducted in specific disease models to elucidate the mechanisms of cognitive function changes, encompassing working memory, decision-making, and learning and memory. However, despite the considerable progress in research related to cognitive function, there remains a deficiency in investigations exploring changes in cognitive function over learning time at the single-cell resolution. In this study, we focused on comprehending global changes among cell types by utilizing single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) and single-cell ATAC sequencing (scATAC-seq) data in the PFC of the DNMP T-maze task model. Also, to investigate the mechanisms in EN during the learning period, we conducted network and subtype analysis using scRNA and scATAC data. As a result, our study not only developed a new learning model based on the DNMP T-maze task with respect to learning time but also investigated the mechanisms in Excitatory Neurons (EN) in the PFC. Particularly, we elucidated a mechanism where the early activation of
Immediate Early Genes (IEGs) such as Fos, Jun, Egr1, and Arc in the early stages of learning enhances learning efficiency through interactions with key target genes like Ahi1, Basp1, and Nrgn. Additionally, we found that this mechanism operates specifically in IT L2/3 Ptgs2+ and PT L5b subtypes of EN. Therefore, these discovered mechanisms and target genes are expected to be utilized as potential therapeutic targets for diseases related to cognitive function.
인지 기능은 유전자 발현의 변화를 포함한 다양한 분자 과정을 기반으로 하는데, 이는 뇌에서 중요한 과정 중 하나입니다. 전전두피질은 인지 기능 과정을 지원하는 신경 회로에서 중요한 허브로 잘 알려져 있습니다. 수십 년 동안 즉각적인 초기 유전자는 뉴런 활동을 측정하는 간접적인 표지로 기능해 왔습니다. 또한 N-메틸-D-아스파테이트 수용체 발현의 중요성에 대한연구가 여러 차례 진행되어 왔습니다. 최근에는 작업 기억, 의사 결정 및 학습 및 기억을 포함하는 인지 기능 변화의 메커니즘을 규명하기 위해 특정 질병 모델에서 다수의 연구가 수행되고 있습니다. 그러나 이러한 연구에도 불구하고, 학습 기간에 따른 변화를 단일 세포 수준에서 규명하는 데는 여전히 부족한 점이 있습니다. 본 연구에서는 DNMP T-maze 모델의 전전두피질에서 단일세포 수준의 데이터를 활용하여 세포 유형 간의 전반적인 변화를 이해하는 데 중점을 두었습니다. 또한 학습 기간 동안 흥분성 뉴런의 메커니즘을 조사하기 위해 단일세포 데이터를 사용한 네트워크 및 서브타입 분석을 수행했습니다. 결과적으로 본 연구는 DNMP T-maze에 기반한 새로운 학습 모델을 개발하는 데 그치지 않고 전전두피질의 흥분성 뉴런에서 메커니즘을 조사했습니다. 특히, 학습 초기에 Fos, Jun, Egr1 및 Arc와 같은 즉각적인 초기 유전자의 조기 활성화가 Ahi1, Basp1 및 Nrgn과 같은 핵심 타깃 유전자와의 상호 작용을 통해 학습 효율성을 향상시키는 메커니즘을 규명하였습니다. 게다가 이러한 메커니즘이 특히 흥분성 뉴런의 IT L2/3 Ptgs2+ 및 PT L5b 서브타입에서 작용하는 것으로 나타났습니다. 따라서 이러한 메커니즘과 발굴된타깃 유전자는 인지 기능과 관련된 질병에 대한 잠재적인 치료 대상으로 활용될 것으로 기대됩니다.
