Parkinson’s disease (PD) is the second-most common progressive neurodegenerative disorder, with its prevalence increasing rapidly worldwide as the population ages. Characterized by both motor and non-motor symptoms, PD presents a heterogeneous array of symptoms and prognoses, emphasizing the need for early intervention resulting in optimal therapeutic outcomes. This study focuses on the use of Diffusion Tensor Imaging (DTI) to detect early-stage anatomical changes in PD, particularly in the context of its pathological evidence of retrograde axonal degeneration.
Despite extensive research, the mechanisms underlying variability in long-term prognoses and individual disease severity in PD remain elusive, and no curative treatments are currently available. This study investigated white matter changes associated with heterogeneous long-term prognoses, specifically in Levodopa-induced dyskinesia (LID) and Parkinson’s disease dementia (PDD). Additionally, to explore white matter structural status related to variability in individual disease progression, I examined white matter structural networks linked to motor reserve in early, drug-naïve PD patients.
In studies 1 and 2, drug-naïve PD patients were categorized into high and low-risk groups based on their risk of developing Levodopa-induced dyskinesia (LID) or Parkinson’s disease dementia (PDD) within five years of diagnosis, respectively. Employing DTI and advanced voxel-wise and network approaches, including degree-based and network-based statistics, this study identified distinct structural networks in white matter that are indicative of microstructural alterations associated with LID and PDD. Furthermore, the study explored the relationship between connectivity strength and the development of LID and conversion to PDD. In study 3, the motor reserve was estimated using Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Part III (UPDRS-III) scores and dopamine transporter availability in the posterior putamen through a residual-based model. Threshold-free network-based statistics (TFNBS) analysis was then employed to delineate the structural brain network associated with motor reserve. I assessed the effect of the network connectivity strength on the longitudinal increase in medication dosage over a 3-year follow-up period.
The study revealed that specific white matter structural networks in corticostriatal regions are predictive of LID onset in drug-naïve PD patients. Moreover, disrupted white matter connectivity in frontal and posterior cortical regions, correlating with frontal/executive dysfunction, was associated with early dementia conversion in PD with mild cognitive impairment (PD-MCI). These findings underscore the distinctive mechanisms behind the heterogeneous nature of PD and the individual variability in disease response). The study also identified a structural network associated with motor reserve, primarily located in the frontal region and cerebellum, where a stronger network (indicative of higher motor reserve) correlated with a slower increase in medication dosage over time.
In conclusion, identifying white matter networks associated with specific long-term prognoses could be key in predicting development risks and beneficial in medication intervention. Moreover, individual reserve variability in motor symptoms may serve as a prognostic marker for disease progression. These insights could significantly enhance our understanding of PD, leading to novel, personalized treatment strategies targeting the disease at the initial onset.
파킨슨병은 두 번째로 흔한 진행성 신경 퇴행성 질환으로, 노령화되는 인구로 인해 전 세계적으로 그 유병률이 급속히 증가하고 있습니다. 운동 및 비운동 증상을 포함하는 파킨슨병은 다양한 증상과 예후가 관찰되며, 이는 완전한 치료법이 없는 현 시점에서 조기 개입을 통한 개인화된 치료의 필요성이 강조되는 부분 입니다. 본 연구는 특히 파킨슨병에서의 역행성 축삭 퇴화의 병리학적 증거와 관련하여 조기 해부학적 변화를 확인하기 위해 확산 텐서 영상을 사용하였습니다.
광범위한 연구에도 불구하고 파킨슨병의 장기적인 예후와 개인 간 다양하게 관찰되는 질병 중증도에 대한 변이성을 규명하는 메커니즘은 여전히 알려지지 않았습니다. 이러한 연구적 가치와 함께, 본 연구에서는 레보도파 유발 이상 운동증 및 파킨슨병 치매와 관련된 장기적인 예후의 다양성에 연관된 백질의 구조적 변화를 확인했습니다. 또한, 개인별 질병 진행의 변이성과 관련된 백질 구조 변화를 보기 위해, 초기의 약물을 복용하지 않은 파킨슨병 환자들에서 관련된 백질 구조적 네트워크를 발견했습니다.
먼저, 첫 번째와 두번째 연구에서 약물 미투여 파킨슨병 환자들은 각각 진단 후 5년 이내에 레보도파 유발 이상 운동증 이나 파킨슨병 치매 발병 위험도에 따라 고위험 및 저위험 그룹으로 분류되었습니다. 확산 텐서 영상 및 복셀 기반과 네트워크 분석방법을 사용하여 본 연구는 각 장기 예후와 관련된 미세구조적 변화를 나타내는 백질의 구조 네트워크를 확인했습니다. 또한, 연결 강도와 레보도파 유발 이상 운동증의 발달 및 파킨슨병 치매로의 전환과의 관계를 추가적으로 조사하였다. 마지막 연구에서 통합 파킨슨병 평가 척도 III(UPDRS-III) 점수와 후부 뇌실의 도파민 수송체 가용성을 통해 파킨슨병 환자들의 운동 예비능을 추정했습니다. 임계치 없는 네트워크 기반 통계(TFNBS) 분석을 사용하여 운동 예비능과 관련된 구조적 뇌 네트워크를 규명했습니다. 그 후 3년 간의 추적 조사 기간 동안 약물 복용량의 종적 증가에 대한 네트워크 연결 강도의 영향을 평가했습니다.
본 연구는 약물 미투여 환자들에서 래보도파 유발 이상 운동증 발병을 예측하는 특정 백질 구조 네트워크가 존재한다는 것을 밝혀냈습니다. 또한, 경도 인지 장애(PD-MCI)가 있는 환자에서 조기 치매 전환과 관련된 전두부/집행 기능 장애와 상관하는 전두부 및 후두부 피질 지역의 백질 연결성 손상이 관찰되었습니다. 이러한 발견들은 파킨슨병의 다양한 특성과 질병 반응의 개인 간의 다양성 대한 구별된 메커니즘을 강조합니다. 본 연구는 또한 운동 예비능과 관련된 구조적 네트워크를 식별했으며, 이는 주로 전두엽과 소뇌에 위치하며, 더 강한 네트워크(더 높은 운동 예비능)가 시간이 지남에 따라 약물 복용량의 증가를 더디게 하는 것과 상관 관계가 있습니다.
결론적으로, 특정 장기 예후와 관련된 백질 네트워크를 식별하는 것은 해당 예후의 발달 위험을 예측하고 약물 중재 등 조기에 치료 전략을 수립할 수 있습니다. 또한, 운동 증상에서의 개인간 다양한 예비능은 질병 진행에 대한 예후 지표로서의 역할을 할 수 있습니다. 본 연구의 결론은 파킨슨병에 대한 우리의 이해를 크게 향상시킬 수 있으며, 질병 초기에 대한 새로운 개인화된 치료 전략을 이끌어낼 수 있습니다.
