PARP inhibitors (PARPi), crucial for the treatment of ovarian and breast cancers, target deficient DNA repair efficiency in cancer cells by hindering the PARP protein responsible for single-strand break repair. This leads to an accumulation of such breaks, evolving into double-strand breaks and ultimately causing cell death in those with defective DNA repair function. The effectiveness of PARPi has prompted research into predictive markers for treatment response, primarily focusing on genomic data like mutations and genomic scars. However, these genetic markers, being essentially 'scars', fail to capture functional restoration, limiting their ability to predict long-term outcomes, including recurrences. In this study, a discovery cohort with pre-post treatment matched ovarian cancer patients (n=40) was analyzed for transcriptomics changes associated with PARPi treatment. Significant differentially used transcripts (DUTs), which are made by alternative splicing, were discovered both in patient groups with acquired and innate resistance. By observing the usage patterns of these DUTs, this study suggests a resistance mechanism through DNA repair functionality restoration. Building upon these DUTs, a machine learning model was constructed and validated for predicting PARPi response in an independent validation cohort (n=130), demonstrating the potential for dynamic biomarkers in assessing treatment efficacy.
PARP 억제제는 난소암과 유방암 치료에 사용되는 중요한 약물로, DNA 단일 가닥 손상을 복구하는 PARP 단백질의 기능을 억제하는 방식으로 작용한다. PARP 단백질 억제로 인해 축적된 DNA 단일 가닥의 손상은 결국 이중 가닥 손상으로 발전하여 DNA 복구 기능의 이상이 있는 암 세포의 사멸을 촉진한다. PARP 억제제의 효과는 주로 돌연변이 및 유전체 흉터와 같은 유전체 데이터에 중점을 둔 약물 반응성 예측 연구로 이어졌으나, 유전체 단위의 연구는 시간에 따른 DNA 복구 기능이 수복되는 것을 포착할 수 없으며 재발의 경우를 포함한 장기적인 약물 반응성을 예측하는 데 한계가 있었다. 본 연구에서는 치료 전후의 난소암 환자들로 구성된 발견 코호트(n=40)를 통해 PARP 억제제 치료에 의한 전사체의 변화를 분석하였다. 획득 저항성 및 선천적 저항성을 가진 난소암 환자군에게서 선택적 RNA 스플라이싱에 의해 만들어지는 다양한 전사체의 특이한 사용 패턴이 모두 발견되었으며, 이 패턴을 기반으로 본 연구는 DNA 복구 기능성의 복원에 의한 PARP 저해제 저항성 메커니즘을 제안한다. 또한 발견 코호트에서 발굴한 저항성 특이적인 전사체를 기반으로 독립적인 검증 코호트(n=130)에서 PARP 억제제 반응성 예측을 위한 기계 학습 모델을 구축하였다.
